LLY-507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了LLY

【技术实现步骤摘要】
LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用。

技术介绍

[0002]革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌、屎肠球菌和粪肠球菌等)是医院内和社区感染的常见病原体。随着长期住院治疗、多种广谱抗生素使用的患者增多，近年来革兰阳性细菌对一线抗生素耐药的相关报道逐渐增加，给临床抗感染治疗带来巨大挑战。在美国和欧盟，耐药细菌每年导致超过23,000人死亡。如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)以及耐万古霉素的屎肠球菌的检出率不断上升，在世卫组织抗生素耐药“重点病原体”清单中处于高度优先地位。金黄色葡萄球菌(以下简称“金葡菌”)有着相对较高的毒力和巨大的可塑性，能够适应各种环境条件，已经进化出对治疗中使用的几乎所有抗菌药的耐药机制。因此，一旦出现顶级抗生素耐药，可能会面临无药可用的境地，因此开发新型抗生素迫在眉睫。
[0003]当浮游菌附着在可用表面并开始定植时，部分细菌就会开始形成生物被膜。生物被膜(biofilm)是细菌自身分泌的胞外基质相互粘连形成的具有特定结构和功能的群体，在细菌性感染疾病的发生和发展中，大约80％都与生物被膜形成密切相关。生物被膜内细菌细胞更能抵抗更多压力条件及宿主免疫系统。常见革兰阳性细菌中有较高比例的细菌容易形成生物被膜，是临床治疗革兰阳性细菌感染效果不佳的重要原因之一。金葡菌相关感染常由于形成生物被膜而难以治疗，宿主免疫系统和抗生素对金葡菌生物被膜无效导致慢性感染性疾病的发展。当抗生素浓度下降时，细菌会增殖重新填充生物被膜，并脱落到周围组织和血液中，导致复发及感染迁延不愈。因此，开发既能抑制细菌生长又能抑制生物被膜形成的新型抗感染药物已经成为当前的研究热点方向之一

技术实现思路

[0004]针对以上技术问题，本专利技术公开了LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，LLY
‑
507具有高效的抗革兰氏阳性细菌生长和抗生物被膜的活性。
[0005]对此，本专利技术采用的技术方案为：
[0006]LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，所述LLY
‑
507，CAS编号为1793053
‑
37
‑
8；所述LLY
‑
507具有抑制革兰氏阳性细菌的生长和生物被膜形成的作用。
[0007]其中，所述LLY
‑
507的结构式如式(1)所示：
[0008][0009]LLY
‑
507，是一种赖氨酸甲基转移酶SMYD2的细胞活性和选择性抑制剂，通过人工合成获得。过度表达的SMYD2蛋白与肿瘤浸润、肿瘤增殖、淋巴结转移、淋巴管侵袭等因素密切相关，是癌症预后不良的一个重要因素。LLY
‑
507靶向小部分组蛋白分子集，高选择性结合并抑制赖氨酸甲基转移酶SMYD2对p53肽段和对H4的甲基化，用于解析SMYD2在癌症和其他生物过程中的功能。此外，有研究报道SMYD2是可通过调节STAT3的磷酸化来调节脂肪细胞分化的一个新的调节器，而LLY507可抑制SMYD2蛋白，因此可能具有抗脂肪生成作用，具有缓解人类与肥胖有关疾病的潜力。
[0010]经过大量的实验研究发现，LLY
‑
507对多种革兰阳性细菌表现出广谱的生长抑制作用，然而，目前未见LLY
‑
507在抗菌作用方面的报道，且在金葡菌以及粪肠球菌中没有发现SMYD2蛋白。
[0011]作为本专利技术的进一步改进，所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、表皮葡萄球菌或肺炎链球菌中的至少一种。
[0012]作为本专利技术的进一步改进，所述LLY
‑
507在处理体系中的浓度为不小于12.5μM。
[0013]作为本专利技术的进一步改进，所述药物为药物组合物或制剂。进一步的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、颗粒剂、喷剂或乳剂。
[0014]本专利技术还公开了LLY
‑
507用于制备抑制革兰氏阳性细菌的涂料中的应用，所述涂料用于医疗器械的表面，所述LLY
‑
507的CAS编号为1793053
‑
37
‑
8，结构式如式(1)所示；所述LLY
‑
507具有抑制革兰氏阳性细菌的生长和生物被膜形成的作用。
[0015]作为本专利技术的进一步改进，所述涂料中，所述LLY
‑
507的浓度为不小于12.5μM。
[0016]本专利技术还公开了LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌抗菌剂的应用，所述LLY
‑
507的CAS编号为1793053
‑
37
‑
8，结构式如式(1)所示；所述LLY
‑
507具有抑制革兰氏阳性细菌的生长和生物被膜形成的作用。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0018]本专利技术的技术方案公开了LLY
‑
507的医药新用途，LLY
‑
507对多种革兰阳性细菌具有良好的抗菌活性和抗生物被膜活性；且比利奈唑胺、万古霉素、氨苄西林这些临床常用抗生素表现出更显著的杀菌活性。LLY
‑
507通过抑制细菌初级代谢和引发氧化还原失衡达到抑菌效果；LLY
‑
507的抗菌活性与破坏细胞膜密切相关，作用靶点可能是细胞膜上的心磷脂。
[0019]LLY
‑
507对金葡菌及粪肠球菌的MIC
50
/MIC
90
均为25μM；LLY
‑
507对指数生长期和稳定期的金葡菌，以及对稳定期的粪肠球菌均具有强大的杀菌活性，且显著强于利奈唑胺、万古霉素。亚抑菌浓度LLY
‑
507(1/2
×
MIC)显著抑制金葡菌形成生物被膜，生物被膜中粘附细胞也明显减少。高浓度LLY
‑
507(16
×
MIC)显著清除金葡菌已经形成的生物被膜及其中的粘附细胞。
[0020]进一步的，通过蛋白质组学检测发现亚抑菌浓度LLY
‑
507(1/2
×
MIC)处理金葡菌后，菌株中51个蛋白的丰度发生了显著变化，其中22个表达上调，29个表达下调。通过GO分析发现，这些差异表达蛋白主要富集在有机氮化合物代谢过程和碳水化合物衍生物代谢过程。通过KEGG分析发现这些差异表达蛋白参与的代谢通路富集于香叶醇降解、上皮细胞的细胞侵袭、核糖体组分蛋白、肽聚糖的生物合成、硫辛酸代谢、氯代烷烃和氯代烯烃降解、抗坏血酸和醛缩酸代谢、β
‑
丙酮酸代谢、硒化合物代谢、戊糖和葡萄糖醛酸相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，其特征在于：所述LLY
‑
507，CAS编号为1793053
‑
37
‑
8；所述LLY
‑
507具有抑制革兰氏阳性细菌的生长和生物被膜形成的作用。2.根据权利要求1所述的LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、表皮葡萄球菌或肺炎链球菌中的至少一种。3.根据权利要求2所述的LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，其特征在于：所述LLY
‑
507在处理体系中的浓度为不小于12.5μM。4.根据权利要求2所述的LLY
‑
507用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，其特征在于：所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、颗粒剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李佩玉，余治健，李惟芬，彭壬海，黄金连，蓝棋棋，
申请(专利权)人：华中科技大学协和深圳医院，
类型：发明
国别省市：