取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的取代的苯并-1,3-杂唑类化合物，本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗结核药物的用途。本发明专利技术的化合物不仅对结核杆菌敏感株有效，而且还对对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物均有耐药性的耐药菌株有效，是很有应用前景的新型抗结核杆菌化合物。

【技术实现步骤摘要】
取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及取代的苯并-1,3-杂唑类化合物，本专利技术还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗结核药物的用途。
技术介绍
结核病是一种人、畜和禽共患的慢性传染病。历史上，它曾在全世界广泛流行，夺取了数亿人的生命，被人们称之为“白色瘟疫”。1882年，科赫发现结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,简称结核杆菌)引起的传染性疾病。自20世纪50年代以来，由于各种有效的化疗药物不断被发现并应用于临床，结核病的流行曾一度得到了控制。但是，近年来，曾经被有效控制的结核病却大有卷土重来之势，发病率和病死率均明显回升，已成为与艾滋病、疟疾并称的传染病三大杀手。现在全球三分之一的人口已经感染结核分枝杆菌，每年感染率为1%，即每年有约6500万人受到感染。2011年世界上很多国家和地区报导了严重耐多药结核病，尤其在HIV广泛流行的国家更为严重。世界卫生组织估计，全世界有5000万人感染了耐药性结核病。结核病死灰复燃的原因很多，其中很重要的一个方面就是多重耐药菌(MDR-TB)和广泛耐药结核菌（XDR-TB）的增加。这两类结核分枝杆菌对异烟肼和利福平等传统的一线抗结核药物均有较强的耐药性。但是，从1965年利福平被发现以来的几十年间，只有一个二芳基喹啉(diarylquinoline)TMC207作为治疗耐多药结核病(MDR-TB)开发出来。因此，寻找新的有效的抗结核药物迫在眉睫。
技术实现思路
专利技术人通过不懈的努力，经过大量的实验寻找到一类具有发展潜力的新型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌敏感株有效，而且还对耐异烟肼和利福平等传统一线、二线抗结核药物的广泛耐药菌株或多重耐药菌株有效。具体地，本专利技术涉及以下几个方面：本专利技术第一方面涉及通式Ⅰ所示的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，R1为苯环上不同位置上取代，其为单取代或多取代，其各自独立地选自氢、卤素、苯基、硝基、羧酸、羟基、氨基、氰基、烷氧羰基、烷氧基、烷氨基、C1～C6烷基；R2为氢、C1～C6烷基；R3为取代或未取代的五元不饱和杂环基团或六元芳香环，其中所述取代基为卤素、羟基或C1～C6烷基；X为O、S或N；Y为O或S。优选地，其中所述五元不饱和杂环基团选自呋喃、噻吩、噻唑、吡咯、吡咯啉、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噻二唑、吡唑。优选地，其中所述六元芳香环选自苯、萘、吡啶、喹啉、吡嗪。在本专利技术的实施方案中，所述五元不饱和杂环基团选自在本专利技术的实施方案中，所述六元芳香环选自优选地，其选自以下化合物：2'-N-(5'-氯苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；2'-N-(6'-氯苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺;2'-N-(5'-氟苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺;2'-N-(5'-溴苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺;2'-N-(苯并-1',3'-噻唑)呋喃-2-甲酰胺；2'-N-(苯并-1',3'-噻唑)噻吩-2-甲酰胺；2'-N-(苯并-1',3'-咪唑)呋喃-2-甲酰胺；2'-N-(5'-甲基苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；2'-N-苯并-1',3'-噁唑-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；2'-N-苯并-1',3'-噻唑-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；2'-N-苯并-1',3'-噻唑-苯甲酰胺；2'-N-苯并-1',3'-噻唑-4-氟苯甲酰胺；2'-N-苯并-1',3'-噻唑-吡啶-3-甲酰胺。本专利技术的第二方面涉及药物组合物，其包含本专利技术第一方面任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。本专利技术的第三方面涉及本专利技术第一方面的化合物的制备方法，其包括以下步骤：（1）分别以苯环上有R1取代的邻氨基苯酚、邻碘代苯胺以及邻二氨基苯为原料，合成有R1取代的2-氨基苯并-1,3-杂唑；（2）以R3代表的五元不饱和杂环的甲酸，或六元芳香环的甲酸为原料合成不饱和的五元杂环甲酰氯，或六元芳香环甲酰氯；（3）将步骤（1）有R1取代的2-氨基苯并-1,3-杂唑和步骤（2）合成的甲酰氯反应，生成氨基上有酰基取代的苯并-1,3-杂唑类化合物；（4）将上述（3）合成的产物经氯代烷烃反应，得到本专利技术第一方面的氨基上R2取代的产物；（5）将（4）的产物分别和Lawesson试剂反应，得到本专利技术第一方面的相应的硫代酰胺类化合物；其中各取代基的定义同本专利技术第一方面。具体地，本专利技术第一方面的化合物的具体合成路线如下：其中a为HCl，NH4SCN；b为PbO，MeOH；c为CuI；d为1）HCl，NH2CN，2）NaOH；优选地，具体反应条件为a为1.5mol/LHCl，NH4SCN，110℃；b为PbO，MeOH，回流；c为CuI，50℃；d为1）HCl，50%NH2CN溶液，回流；2）50%NaOH溶液，回流；其中a为DCM，b为CH3I；优选地，具体反应条件为a为DCM，滴加，0℃，b为CH3I；其中a为Lawesson试剂；其中，中间体4-甲基（氢）-1,2,3-噻二唑-5-甲酸的合成路线如下：其中，a为室温，b为SOCl2，c为NaOH/H2O;优选地，具体反应条件为a为室温，6h，b为SOCl2，室温，24h，c为NaOH/H2O，室温，3h。本专利技术的第四方面涉及本专利技术第一方面任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗结核病的药物中的用途。根据本专利技术第四方面的用途，其中所述的结核病为肺结核或肺外结核（例如淋巴结核、结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、肠结核、肾结核、附睾结核、女性生殖结核（包括输卵管、子宫内膜、卵巢结核）、骨关节结核等）。本专利技术的第五方面涉及本专利技术第一方面任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。根据本专利技术第五方面的用途，其中所述的分枝杆菌为结核分枝杆菌。在本专利技术的一个实施方案中，所述结核分枝杆菌为结核分枝杆菌标准株H37Rv，或者对异烟肼和利福平耐药的结核分枝杆菌H37Rv。在本专利技术中，所述卤素是指氟、氯、溴、碘。在本专利技术中，所述C1-C6烷基是指包含指定数目碳原子的直链和支链的饱和烃基，通常例如是甲基、乙基，以及异丙基、正丁基、戊基、己基等。术语“烷基”也包括环烷基，即环状C3-C6烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选地，本文所用的术语“烷基”是指包括指定数目碳原子的直链和支链的链状烷基。在本专利技术中，所述烷氧羰基是指烷基-O-CO-基团，其中所述的烷基例如为C1-C6烷基，其定义如本文所述。示例烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。本专利技术中反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本专利技术的教导制备本专利技术方法未能涵盖的其它式Ⅰ化合物。本专利技术式Ⅰ化合物可以以立体异构体形式存在。本专利技术包括所有可能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2012.10.24 CN 201210409080.71.通式Ⅰ所示的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R1为苯环上不同位置上取代，其为单取代或多取代，其各自独立地选自氢、卤素、苯基、硝基、羧酸、羟基、氨基、氰基、C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氨基、C1～C6烷基；R2为氢、C1～C6烷基；R3为X为O；Y为O或S；并且所述通式I化合物不包含2'-N-(5'-氯苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺。2.权利要求1的化合物，其中R3为3.权利要求1的化合物，其选自以下化合物：2'-N-(6'-氯苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；2'-N-(5'-氟苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；2'-N-(5'-溴苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；2'-N-(5'-甲基苯并-1',3'-噁唑)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；2'-N-苯并-1',3'-噁唑-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺。4.药物组合物，其包含权利要求1-3任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。5.权利要求1的化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)以苯环上有R1取代的邻氨基苯酚为原料，合成有R1取代的2-氨基苯并-1,3-噁唑；(2)以R3代表的五元不饱和杂环的甲酸为原料合成不饱和的五元杂环甲酰氯；(3)将步骤(1)有R1取代的2-氨基苯并-1,3-噁唑和步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，高娜娜，姜威，蒋建东，李妍，李东升，李永臻，张晶，朱宁屿，王智敏，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：