【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物相关申请的交叉引用本申请要求2011年5月10日提交的U.S.临时申请N0.61/484，500和2011年6月30日提交的U.S.临时申请N0.61/503，543的优先权，通过引用将这两个申请的全部内容并入本申请中。
本专利技术涉及新型化合物及其在治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。
技术介绍
晚钠电流(INaL)是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见神经和心脏病症与异常INaL增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，心脏的“晚钠电流”的病理生理学和药物学(Pathophysiology and Pharmacologyof the Cardiac “Late Sodium Current，，)，药物学和治疗学(Pharmacology andTherapeutics) 119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制INaL的化合物在治疗这样的病症中是有用的。INaL的选择性抑制剂的一种实例是RANEXA-- —种FDA批准用于治疗慢性稳定型心绞痛的化合物。RAN EXA?已经也显示了对于治疗各种心血管疾病是有用的，所述心血管疾病包括局部缺血、再灌注损伤、心律失常和不稳定型心绞痛和糖尿病。希望提供在哺乳动物中选择性地抑制INaL并具有与RANEXAf..对峰值INa抑制相同选择性的新型化合物。
技术实现思路
因此，在一些实施方案中，本专利技术提供了作为晚钠通道阻断剂功...
【技术保护点】
通式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：其中：虚线表示任选的双键；Y是?C(R5)2?或?C(O)?；X1是N且X2是N，X1是N且X2是CR3，或X1是CR3且X2是N，并且虚线是双键；或X1是C(R3)2且X2是NR4、?O?、?S?、?S(O)?或?S(O)2?，或X1和X2都是C(R3)2，并且虚线是单键；如果：当虚线是单键时，Y是?C(R5)2?；则X1和X2都是C(R3)2；和当虚线是双键时；Y是?C(O)?；Q是共价键或C2?4亚炔基；R1是C3?6环烷基、C3?6环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；其中所述C3?6环烷基、C3?6环烯基、芳基、杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、?NO2、CN、?SF5、?Si(CH3)3、?O?R20、?S?R20、?C(O)?R20、?C(O)?OR20、?N(R20)(R22)、?C(O)?N(R20)(R22)、?N(R20)?C(O)?R22、?N(R20)?S(O)2?R22、?S(O)2?R20、?S(O)2?N(R20)(R22)、C1?4烷基、C2?4烯基、C2?4炔基、C3?6环烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.10 US 61/484,500;2011.06.30 US 61/503,5431.通式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体: 2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是键。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-R6、-C1^6亚烷基-R6、-L-R6,-L-C1^6亚烷基-R6或-CV6亚烷基-L-R6 ； L 是-O-、-S(O)2' -S(O)2NR20-或-C(O)NR20-;如果当 Y 是-C(R5)2-时，则 L是-C (O)_ 或-S (O) 2-，且 R2 是-L-R6、-L-Ck 亚烷基-R6 或 _(^_6 亚烷基-L-R6 ； R6是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由C^6烷基、卤素、环烷基、芳基、杂芳基、-N(R2q) (R22)、-C(O) -OR20, -S (O)2-R20, -CN 和-O-R2q 组成的组中的取代基取代； 其中所述Cu烷基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(O)-OR20和-0-R2°组成的组中的取代基取代；和其中所述杂芳基任选进一步被一个、两个或三个Cu烷基取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是 5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-O-R20, Cy烷基、环烷基和杂环基组成的组中的取代基取代；和 其中所述CV4烷基或环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素和-CN组成的组中的取代基取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选被三氟甲氧基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中通过通式ID来表示通式I的化合物: 8.根据权利要求1所述的化合物，其中通过通式II来表示通式I的化合物:9.根据权利要求8所述的化合物，其中Q是键。10.根据权利要求8所述的化合物，其中 R2是-R6、-CV6亚烷基-R6或-L-C1^亚烷基-R6 ；L 是-O-、-C (O)_ 或-C (O) NR20-； R6是C3_6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 其中所述C3_6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由CV6烷基、卤素、C3_6环烷基、芳基、杂芳基、-C (O)-OR'-CN和-0-R2°组成的组中的取代基取代；其中所述CV6烷基或杂芳基任选进一步一个、两个或三个独立地选自由卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-0-R2°组成的组中的取代基取代；和 其中所述杂芳基任选进一步被一个、两个或三个Cu烷基取代。11.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是 12.根据权利要求8所述的化合物，其中Rltl是-0-R2°、Cy烷基、环烷基或杂环基；和其中所述Cy烷基或C3_6环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素和-CN组成的组中的取代基取代。13.根据权利要求8所述的化合物，其中Rltl是1-氰基环丙基、2，2，2-三氟乙氧基、4-氯苯氧基、环丙基、苯氧基、哌啶-1-基、三氟甲氧基或三氟甲基。14.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是 3-((3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-甲基-1,2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(4-苯氧基苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮3-((3-苄基-1,2，4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2-(1Η-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-环丙基-1,2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2-(批P定-2-基)乙基)-6-(4-( 二氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1，2，3] 二嗪-4(3H)_ 酮 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-((3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)甲基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2-(嘧P定-2-基)乙基)-6-(4-( 二氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1，2，3] 二嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_酮 3-环丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_酮3-((4，5-二甲基噁唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_酮3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2-(1Η-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯并[d] [1，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3- (2-(嘧卩定-2-基氧)乙基)-6- (4- (二氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3] 二嗪-4(3H)_ 酮 1-(4-氧-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-3(4H)_基)环丙烷腈 3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2，3]三嗪-4 (3H)-酮 2-(2- (4-氧-6- (4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2，3]三嗪-3 (4H)-基)乙氧基)嘧啶-4-腈 3-(哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_酮 3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)-酮 3-(2-氧-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_酮3-((4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_酮 3-((5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 1-(4-(4-氧-3-(2-(嘧啶-2-基氧)乙基)_3，4-二氢苯并[d][1,2, 3]三嗪 _6_ 基)苯基)环丙烷臆 2-(2- (4-氧-6- (4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2，3]三嗪-3 (4H)-基)乙氧基)嘧啶-5-腈 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(1-(3-(嘧啶-2-基)-1，2，4_噁二唑-5-基)乙基)_6_(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-(吡啶-2 -基)-1，2，4_噁二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 甲基1-((4-氧-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-3(4H)_基)甲基)环丙烷羧酸酯 3-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_酮3-((1-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2，3]三嗪-4 (3H)-酮 3-((1-((1Η-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(吡啶-3-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_酮3-(2-(4-(5-环丙基-1,2，4-噁二唑-3-基)嘧啶_2_基氧)乙基)_6_ (4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2，3]三嗪-4 (3H)-酮 3-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3- ((1-((3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6- (4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2，3]三嗪-4 (3H)-酮 6- (4- (4-氯苯氧基)苯基)-3- (2-氧-2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-环丙基-1,3，4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-环丙基-1,3，4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3_(1_ (2, 2, 2- 二氟乙基)哌唳-4-基)-6- (4- ( 二氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2, 3]三嗪-4(3H)-酮 乙基4-氧-3- (4-氧-6- (4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [I, 2，3]三嗪-3 (4H)-基)哌啶-1-羧酸酯 6-(4-环丙基苯基)-3-((3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)甲基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(1-(3-环丙基-1,2，4-噁二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((1-((嘧啶-2-基氧)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2,2-二甲基-3-(嘧啶-2-基氧)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((2-环丁基噁唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d][l，2，3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((2-环丙基噁唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2-(嘧唳-2-基氧)乙基)-6_ (6- ( 二氟甲基)吡唳-3-基)苯并[d] [1，2，3] 二嗪-4(3H)_ 酮 6-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-(嘧啶-2-基氧)乙基)苯并[d] [1,2, 3]三嗪-4(3H)_ 酮 3-(2-(嘧唳-2-基氧)乙基)-6_ ((4- ( 二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d] [I, 2, 3]三嗪-4(3H)_酮 或其药物学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。15.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是 2-((3-甲基_1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2-((5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)_酮 2-苄基-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1 (2H)-酮 2-苯乙基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2-(2-(1Η-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2-(2-(1Η-吡咯-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2-((4-甲基_1，2，5-噁二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞 嗪-1(2H)-酮 6-((1-氧-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-2 (IH)-基)甲基)2-吡啶甲腈 2-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪_1(2Η)_酮 2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2-((4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2- ((2-环丙基吡啶-3-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1 (2H)-酮 2-((4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2- ((4-环丙基嘧啶-2-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1 (2H)-酮 2-(2-(3, 5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞 嗪-1(2H)-酮 2-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮 2-(2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪_1(2Η)_酮 2-((4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞嗪-1(2...
【专利技术属性】
技术研发人员：布里顿·肯尼思·科肯，埃尔费斯·埃尔蔡恩，罗伯特·H·姜，拉奥·V·卡拉，小林哲也，德米特里·库尔顿，李晓芬，鲁本·马丁内斯，格雷戈里·诺特，埃里克·Q·帕克希尔，涛·佩里，杰夫·扎布洛基，钱德拉塞凯尔·文卡塔拉马尼，迈克尔·格劳普，胡安·格雷罗，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：
国别省市：
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