本发明专利技术涉及化合物，含该化合物的组合物，以及使用该化合物和化合物组合物的方法。本文中所述的化合物、组合物和方法可以用于离子通道功能的治疗性调节，以及疾病和疾病症状、特别是由某些钙通道亚型靶物介导的疾病和疾病症状的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2004年3月16日提交的美国专利申请60/553,789和2004年3月16日提交的60/553,786的利益，上述申请的内容全文并入作为参考。
技术介绍
所有细胞都依靠无机离子穿过细胞膜的受调控的运动发挥基本的生理功能。电兴奋性、突触塑性和信号转导是离子浓度的变化在其中起关键作用的过程的实例。一般来说，容许这些变化的离子通道是由一种或多种亚单元构成的蛋白质孔，各亚单元含有两个或多个跨膜域。大多数离子通道由于对尺寸和电荷的择优性而对特殊的离子具有选择性，主要是Na+、K+、Ca2+或Cl-离子。电化学力驱动离子穿过膜，而不是主动转运，因此单独一个通道可以每秒钟通过百万个离子。通道的开启或者“门控”受电压变化或配体结合的紧密控制，这取决于通道的亚类。离子通道因其参与很多生理过程而成为吸引人的治疗目标，但是制造对特定通道，尤其是组织类型，具有专一性的药物，仍是主要的难题。电压门控通道响应膜电势的变化而开启。例如，可兴奋性细胞如神经元的去极化造成Na+离子的瞬间流入，这传播神经冲动。Na+浓度的这一变化被电压门控的K+通道感觉到，它随后使K+离子流出。K+离子的流出使膜复极化。其它类型细胞依靠电压门控的Ca2+通道产生动作电势。电压门控的离子通道还在非可兴奋性细胞中起重要作用，例如分泌过程、稳态过程和促细胞分裂过程的调节。配体门控的离子通道可以通过胞外刺激例如神经递质(如，谷氨酸、5-羟色胺、乙酰胆碱)或胞内刺激(如，cAMP、Ca2+和磷酸化)而开启。电压门控的钙通道的Cav1家族由4个主要的亚型Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4组成。这些钙流，对于Cav1.1主要发现于骨骼肌中，对于Cav1.2是在心、平滑肌、脑、垂体和肾上腺组织中，对于Cav1.3是在脑、胰腺、心、肾、卵巢和耳蜗中，对于Cav1.4则是在视网膜中。这些钙流需要强的去极化以便激活，且持续时间长。Cav1通道的亚单元成分由构成孔并包含电压敏感门的α1亚单元(α11.1，α11.2，α11.3和α11.4，也分别称为α1S，α1C，α1D和α1F)以及β、α2δ和γ亚单元确定。离子通道功能的遗传性或药理性干扰会产生巨大的临床后果。长QT间隔综合症、癫闲、囊性纤维化和发作性共济失调是由于离子通道亚单元的突变引起的遗传病的几个实例。某些药物触发的毒性副作用如心律不齐和癫痫发作是由于对离子通道功能的干扰(Sirois，J.E和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996，17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996，272681-685)。药物可用于离子通道活性的治疗性调节，并已用于治疗很多病理症状，包括高血压、心绞痛、心肌缺血、哮喘、膀胱活动过度、脱发、疼痛、心力衰竭、痛经、II型糖尿病、心律不齐、移植物排斥、发作、惊厥、癫痫、中风、胃活动过度、神经病、癌症、肌营养不良和嗜眠症(Coghlan，M.J.，etal.J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.，and clapham，D.E.，N.Eng.J.Med.1997，3361575-1586)。已确认的离子通道的数目增长及对它们的复杂性的了解将有助于未来通过改变离子通道功能进行治疗的努力。过度活动的膀胱(OAB)的特征是贮积症状，例如由膀胱中的逼尿肌活动过度造成的有或没有尿失禁的尿急、尿频和夜尿。OAB会导致尿失禁。OAB和膀胱疼痛综合症的病因学尚不清楚，但是神经、平滑肌和尿路上皮的失调会造成OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有证据表明膀胱活动过度的减小可以间接地通过抑制Cav2.2和/或Cav1通道来达到。专利技术概要本专利技术涉及杂环化合物，含该化合物的组合物，和该化合物和化合物组合物的使用方法。该化合物和含该化合物的组合物可用于治疗疾病或疾病症状，包括由离子通道介导或与其有关的疾病。本专利技术的一个方面是式(IA)化合物或其药用盐 式IA其中各R1是(CH2)mAr1；各Ar1独立地是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们均任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)R9取代；各m是0、1、2、3、4、或5；各R2独立地是(CH2)nAr2；各n是0、1、2或3；各Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个R9取代；各R3独立地是H，烷基或(CH2)pZ；各p是是0、1、2或3；各Z独立地是OCH2CH2OH、NR6R7、OR4或Ar3；各Ar3独立地是环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个R9取代；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个3至6元环，该环含有碳原子并且除上述氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的该环可以被1-3个R9取代；各R4独立地是H或低级烷基；各R5独立地是H或低级烷基；各R6独立地是氢或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R7独立地是氢、(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代； 各R8独立地是(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各Ar4独立地是芳基或杂芳基，它们均可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的1至3个取代基取代；各q是0或1；各R9独立地是卤素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR6、NR6R7、烷基、羟烷基、环烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR6、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NR6C(O)NR6R7、C(NR6)NR6R7、NR6C(NR7)NR6R7、S(O)2NR6R7、R8、C(O)R8、NR6C(O)R8、S(O)R8或S(O)2R8；和各R10独立地是烷基、芳基或芳烷基，它们均可任选地被一个或多个R9取代。在另一方面，该化合物或其药用盐属于该化学式的任何一种(包括其任何组合)，其中R1是任选被一个或多个R9取代的(CH2)芳基；R2是任选被一个或多个R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中R1是任选被一个或多个R9取代的芳基；R2是任选被一个或多个R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中Z独立地是Ar3；其中Ar3独立地是任选被一个或多个R9取代的杂环基；其中Ar3独立地是任选被一个或多个R9取代的杂芳基；其中Ar3独立地是任选被一个或多个R9取代的芳基； 其中R1是(CH2)Ar1；R2是芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（１Ａ）化合物或其可药用盐＊＊＊式ⅠＡ其中各Ｒ↑［１］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ↑［１］；Ａｒ↑［１］独立地是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们均任选地被一个或多个Ｒ↑［９］取代；各 ｍ是０、１、２、３、４、或５；各Ｒ↑［２］独立地是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ↑［２］；各ｎ是０、１、２或３；各Ａｒ↑［２］独立地是芳基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个Ｒ↑［９］取代；各Ｒ↑［３］独立地是Ｈ ，烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｚ；各ｐ是是０、１、２或３；各Ｚ独立地是ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＲ↑［４］或Ａｒ↑［３］；各Ａｒ↑［３］独立地是环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，它们均任 选地被一个或多个Ｒ↑［９］取代；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的氮原子一起形成一个３至６元环，该环含有碳原子并且除上述氮原子外还任选含有１或２个另外的杂原子，该杂原子是ＮＲ↑［１０］、Ｏ或Ｓ，其中由Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］形成 的该环可以被１－３个Ｒ↑［９］取代；各Ｒ↑［４］独立地是Ｈ或低级烷基；各Ｒ↑［５］独立地是Ｈ或低级烷基；各Ｒ↑［６］独立地是氢或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、ＮＨ↓［ ２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基的一个或多个取代基取代；各Ｒ↑［７］独立地是氢、（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ａｒ↑［４］或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、Ｏ Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基的一个或多个取代基取代；各Ｒ↑［８］独立地是（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ａｒ↑［４］或低级烷基 ，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基的一个或多个取代基取代；各Ａｒ↑［４］独立地是芳基或 杂芳基，它们均可任选地被独立选自卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R泽尔，CT贝克，P维尔，VP加卢洛，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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