普瑞巴林的中间体化合物的制备方法技术

技术编号:7369102 阅读:511 留言:0更新日期:2012-05-27 07:15
本发明专利技术公开了一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法,其包含下列步骤:(1)将化合物VI和XCH2COOR2进行SN2取代反应,制得化合物I;(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应,即可;其中,R1为C1~C6的烷氧基或者C6~C10的芳基,X为卤素,R2为C1~C6的烷基。本发明专利技术还涉及一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法,其包含下列步骤:溶剂中,在催化剂[Rh((Sc,Rp)-Duanpos)(COD)]BF4的作用下,将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应,即可;其中,M为H、C1~C6的烷基或t-BuNH3+。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域,具体的涉及,。
技术介绍
普瑞巴林(pregabalin,式I),化学名为(3S)_3_氨甲基_5_甲基己酸,是美国 Pfizer公司研发的Y-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂,临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、 带状疱疹后神经痛,以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗。它是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物,给药次数少、不良反应小。权利要求1.一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法,其特征在于包含下列步骤(1)将化合物VI和XCH2COOIi2进行取代反应,制得化合物I;(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应,即可;2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的C1 C6的烷氧基为C1 C3的烷氧基。3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的卤素为氟、氯、溴或碘。4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的C1 C6的烷基为C1 C4烷基。5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述的SN2取代反应包含下列步骤有机溶剂中,在无机碱或有机碱的作用下,将化合物VI和XCH2COOIi2进行SN2取代反应,制得化合物I。6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂;所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种;所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1,4_ 二氧六环、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。7.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种;所述的有机碱为DBU、Dabco,甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种;无机碱或有机碱的用量为化合物VI的摩尔量的1 2倍;所述的XCH2COOIi2为溴乙酸酯或氯乙酸酯;当XCH2COOIi2为ClCH2COOIi2时,其用量为化合物VI的摩尔量的1. 5 2 倍。8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述的SN2取代反应的温度为-10 300C ;反应的时间以检测反应完全为止。9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤⑵中,所述的Wittig-Hornor反应包含下列步骤非质子溶剂中,在碱的作用下,将化合物I和异丁醛进行Wittig-Hornor 反应,即可;其中,所述的非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和1,4_ 二氧六环中的一种或多种;所述的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、DBU和Dabco中的一种或多种;碱的用量为化合物I的摩尔量的1 2倍;所述的异丁醛的用量为化合物I的摩尔量的1 1. 5倍;所述的Wittig-Hornor反应的温度为_5 15°C ;反应的时间以检测反应完全为止。10.如权利要求1 4任一项所述的制备方法,其特征在于所述的化合物II的制备方法包含下列步骤(1)将化合物VI和XCH2COOIi2进行取代反应,制得化合物I ; (2)将步骤(1)所得物质直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应,即可;其中,步骤(1)的SN2反应和步骤O)的Wittig-Hornor反应所用的方法和条件与权利要求1 9任一项中的方法和条件相同或不同。11.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于所述的化合物II的制备方法包含下列步骤在溶剂中,在碱的作用下,将化合物VI和XCH2COOIi2进行取代反应,制得化合物I,然后直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应;其中,所述的溶剂为非质子性溶剂,如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和1,4-二氧六环中的一种或多种;所述的碱为氢化钠或醇钠;碱的用量为化合物VI的摩尔量的1. 5 2. 5倍; XCH2COOR2的种类和用量均同权利要求7中所述;所述的SN2取代反应的温度为10 15°C 进行;所述的Wittig-Hornor反应的温度同权利要求9中所述。12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于当化合物VI的转化率达到90 95%,中间体的含量在80 85%时,向反应体系中加入异丁醛,进行Wittig-Hornor反应, 即可。13.一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法,其特征在于包含下列步骤溶剂中,在催化剂(is,l,S,2R,2,R)-(-) -2,2' -Di-tert-buty-2,3,2,,3,-tetrahydro-1, 1, -bi-lH-isophosphindole(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoborate 白勺作用下,将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应,即可;14.如权利要求13所述的制备方法,其特征在于所述的催化剂的用量为化合物IV的摩尔量的1/500 1/5000。15.如权利要求14所述的制备方法,其特征在于所述的催化剂的用量为化合物IV的摩尔量的1/1000 1/2000。16.如权利要求13所述的制备方法,其特征在于所述的溶剂为甲醇和/或乙醇;所述的氢气的压力为2 20个大气压;所述的不对称氢化反应的温度为10 60°C ;所述的不对称氢化反应的时间以检测反应完全为止。全文摘要本专利技术公开了一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法,其包含下列步骤(1)将化合物VI和XCH2COOR2进行SN2取代反应,制得化合物I;(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应,即可;其中,R1为C1~C6的烷氧基或者C6~C10的芳基,X为卤素,R2为C1~C6的烷基。本专利技术还涉及一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法,其包含下列步骤溶剂中,在催化剂BF4的作用下,将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应,即可;其中,M为H、C1~C6的烷基或t-BuNH3+。文档编号C07C255/19GK102464594SQ20101054805公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月17日 优先权日2010年11月17日专利技术者刘自军, 李文革, 苗艳, 陆辉 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:刘自军苗艳陆辉李文革
申请(专利权)人:凯瑞斯德生化苏州有限公司
类型:发明
国别省市:

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