阿尔茨海默氏病的治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物的抗体。更具体地说，本发明专利技术涉及抗体在用于制备预防和／或治疗阿尔茨海默氏病的药物中的应用，该抗体可以特异性识别淀粉样β肽Ａβ４０和Ａβ４２的任何一种主要变体。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗和/或预防与淀4分样沉积物的存在相 关的疾病的方法，i亥疾病包4舌阿尔茨海,f犬氏病。
技术介绍
关于生物化学现象和代j射现象的一些事实是已知的，这些现象 与阿尔茨海默氏病(AD)的存在是相关的。在患有AD的患者脑中 ^见察到的两种结构和《且织病理学的改变是^申经纤维的缠结(NFT) 和淀4分才羊沉积物。虽然神经元内神经纤维的缠结还出现在其它的神 经退行性疾病中，但是淀粉样沉积物在神经元内空间(神经炎斑块) 以及接近于微脉管系统(脉管斑块)处均存在，这似乎是AD的特 ;f正。其中，神经炎斑块似乎最常见(Price, D. L.及同事，Drug Development Research (1985) 5:59-68 )。这些淀粉样斑块的主要成分是命名为淀粉样肽AP4的40-42个 氨基酸的肽。这些淀粉样肽A|34是一种源于^皮命名为淀粉样肽A(34的前体 蛋白(PAPP)的膜糖蛋白的蛋白分解的多肽。这些蛋白(淀粉样肽 的前体)包括695到770个氨基酸，它们全部由同一基因转录。已经鉴定出了淀粉样肽AP4的两种主要变体，肽AP40和A(342 ， 分别包含40和42个氨基酸，这些变体在生理和病理条件下均存在，^旦组织分布不同。42个氨基酸的变体是位于患有AD的患者的脑中 的淀粉样斑块中的主要形式。到目前为止，已经才是出了不同的可能解决方案，以侵j是供对抗 AD的可能的疫苗。在EP526511中，建i义将顺势疗法剂量的A|3用于预先确i人患 有AD的患者。然而，由于所用的剂量，在血浆内循环的内源性AJ3 的水平几乎没有变化，因而不会预想到具有治疗性的益处。Schenk等人(Nature, 1999; 400: 173-177 )描述了具有Ap42的 转基因小鼠PDAPP的免疫作用，其过度表达人类突变体APP，因 而可以防止淀#分样斑块、神经炎性营养不良和星形神经刀交质增生的 形成。在W09927944 ( Schenk D.)中，描述了通过给患者施用Ap42 来治疗AD。在4个欧洲国家和美国的360名诊断有中等到中度AD的患者 的III期临床试验中，其中将淀粉样肽AP42用作抗原，在一些患者 中才良导有脑炎后4f止(Scrip Daily Online, 2002年2月25日， S007455320, The Scientist 16 [7〗22, 2002年4月1日)。利用内源性蛋白质作为疫苗(或者将天然存在于动物中的蛋白 质作为疫苗接种)的问题(肽AP42通常就是如此)是有机体通过 产生对抗Ap42的抗体和对抗也许还具有至今尚为未知的生理功能 的较小部分的抗体来应答，在一些可能的问题中，我们能够提及的 是由于对抗内源性蛋白质的抗体的产生而导致自身免疫性疾病的 可能的发展；由于免疫系统不能识别内源性抗原而导致对于产生免 疫应答的困难；以及急性炎性反应的可能的发展。本专利技术是通过施用一种肽、与蛋白质结合的AP的C-末端部分 4十对阿尔茨海默氏病以及其它淀賴4羊蛋白病变的治疗，在本专利技术的 优选具体实施例中所述蛋白质是匙孔血蓝蛋白。
技术实现思路
本专利技术涉及用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其它相关 的淀粉样蛋白病变的疫苗。根据本专利技术的优选具体实施例，提供了 一种用于预防和/或治疗 阿尔茨海默氏病以及其它相关疾病的疫苗，其克服了与利用肽、蛋 白质或内源性免疫原相关的缺点。以淀粉样沉积物为特征的其他疾病的实例是岛状(islandic) 遗传性综合症、多发性骨ft瘤、以及海绵状脑炎，包4舌克-雅氏病。免疫应答的介入可以是主动的，如当施用免疫原用以i秀导产生 与患者体内的Ap进行反应的抗体时，或者是被动的，如当施用的 抗体自动与患者体内的A(3进行反应。出于本专利技术的目的，对下面的术i吾定义如下术语相关的淀粉样蛋白疾病包括与淀粉样蛋白的累积有关 的疾病，其可以局限于一个器官(局部的淀4分样变性)或者遍及多 个器官(全身性淀粉样变性)。继发性淀粉样变性可以与以下病变 有关慢性感染(如，结核病)或慢性炎症(如，类风湿性关节炎)、 家族性地中海热(FMF)以及在长期的血液透析治疗的患者中发现 的其它类型的全身淀粉样变性。淀粉样变性的局部类型包括，但不 限于II型糖尿病和与之相关的任何其它疾病、伴有瘙痒症的神经退行性疾病、牛海绵状脑炎、克-雅氏病、阿尔茨海默氏病、脑淀粉 样血管病。所使用的术语被动免疫是指将抗体或其部分施用于个体， 其意图是给予该个体免疫力。第一方面，本专利技术提供了用作免疫原或用作抗体的肽在制备用 于预防和/或治疗以淀粉样沉积物为特征的疾病的药物中的应用。所述方法包括i秀导可以对抗患者体内的淀粉样沉积物的肽成分的免 疫反应(应答)。所述i秀导可以是主动的(通过施用免疫原)或者在本专利技术的优选具体实施例中，该疾病是阿尔茨海默氏病。所-得到的药物可以用于无症4夫的患者，也可以用于那些显示出 所述疾病症4犬的患者。才艮据本专利技术，能够引起直接对抗淀4分样斑块的某些成分的免疫 反应的组合物对于治疗或预防与淀粉样沉积物相关的疾病是有效 的。特别是，根据本专利技术的一个方面，当将得自其中的免疫刺激剂 量的肽或抗体施用于患者时，可以防止该患者的淀4分才羊蛋白的发 展、减少淀粉样蛋白的症状和/或减少淀粉样蛋白的沉积过程。根据本专利技术的一方面，该抗体借助作为免疫原的与蛋白质(共 辄)结合的肽，通过免疫哺乳动物或禽类而得到。根据本专利技术的优选具体实施例，用于免疫的哺乳动物可以是反 刍动物、马科动物、兔类动物、食肉动物、灵长类动物、或任何其 它允许从其中提取足够量的血清用于(得到)抗体的动物。在用于免疫的禽类中，我们可以提及，^旦决不限于鸡形目、雁形目和名鸟 形目，连同其它。根据本专利技术的优选具体实施例，其提供了用作免疫原用以产生 能够特异性识别P淀粉样肽A(340和A卩42的任何主要变体的抗体 与蛋白(共辄)结合的肽在制备用于预防和/或治疗以患者脑中淀粉 样沉积物的累积为特征的疾病中的应用，。根据本专利技术的最优选具体实施例，用于与所述肽结合的蛋白质 是匙孔血蓝蛋白。才艮据本专利技术的更优选具体实施例，该肽选自由以下肽组成的组 中序列号为SEQIDNo 1的肽、序列号为SEQ ID No 2的肽、序 列号为SEQ IDNo 3的肽、序列号为SEQ IDNo 4的肽、通过(切 割)消除序列号为1的肽(SEQIDNo 1 )、序列号为2的肽(SEQID No 2)、序列号为3的肽(SEQIDNo3 )或序列号为4的肽(SEQ ID No 4)的N-末端和/或C-末端的氨基酸残基而产生的肽、以及通过 将(适合于与所述蛋白质结合的)残基添加到序列号为1的肽(SEQ IDNo 1 )、序列号为2的肽(SEQ ID No 2)、序列号为3的肽(SEQ ID No 3 )或序列号为4的肽(SEQ ID No 4 )的4壬意肽上而产生的 力口^的&。才艮据另一优选的具体实施例，该肽选自由以下肽组成的组中 序列号为1的肽(SEQ IDNo 1 )、具有通过消除序列号为1的肽(SEQ IDNo 1 )的N-末端和/或C-末端氨基酸残基而产生的序列的肽、以 及通过将对于与蛋白质结合所需要的氨基酸残基加入到任何上述 序列而产生的肽。在本专利技术的另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可以用作免疫原以产生能够特异性识别β淀粉样肽Ａβ４０和Ａβ４２的任何主要变体的抗体与蛋白质结合的肽在制备用于预防和／或治疗以患者脑中淀粉样沉积物的累积为特征的疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
ES 2003-5-8 P2003010541. 一种可以用作免疫原以产生能够特异性识别β淀粉样肽Aβ40和Aβ42的任何主要变体的抗体与蛋白质结合的肽在制备用于预防和/或治疗以患者脑中淀粉样沉积物的累积为特征的疾病的药物中的应用。2. 才艮据前述斥又利要求1所述的应用，其特4正在于所述疾病是阿尔 茨海默氏病。3. 根据前述权利要求1所述的应用，其特征在于所述蛋白质是匙 孑L血蓝蛋白。4. 根据前述权利要求1到3任一项所述的应用，其特征在于所述 肽选自由以下肽组成的组- 序列号为SEQIDNo 1的肽、序列号为SEQIDNo2的肽、 序列号为SEQ IDNo3的肽、序列号为SEQ ID No 4的肽；- 通过消除所述序列号为SEQ ID No 1、序列号为SEQ ID No 2、序列号为SEQ ID No 3或序列号为SEQ ID No 4的 肽的N-末端和/或C-末端的氨基酸残基而产生的缩短的 肽；- 以及通过将适合于与所述蛋白质结合的氨基酸残基添加 到所述序列号为SEQIDNo 1、序列号为SEQIDNo2、 序列号为SEQ ID No3或序列号为SEQ IDNo4的肽的任 意肽上而产生的加长的肽。5. 根据前述权利要求4所述的应用，其特征在于所述肽选自由以 下肽组成的组- 所述序列号为SEQ ID No 1的肽；- 所述通过消除所述序列号为SEQ ID No 1的肽的N-末端 和/或C-末端的氨基酸残基产生的缩短的肽；- 以及所述通过添加对于与蛋白质结合所需要的氨基酸残 基而产生的加长的肽。6. 根据前述权利要求4所述的应用，其特4正在于所述肽选自由以 下的肽组成的组- 所述序列号为SEQIDNo2的肽；- 所述通过消除序列号为SEQ ID No 2的肽的N-末端和/或 C-末端的氨基酸残基而产生的缩短的肽；- 以及所述通过添加对于与蛋白质结合所需要的氨基酸残 基而产生的加长的肽。7. 根据前述权利要求4所述的应用，其特征在于所述肽选自由以 下的肽组成的组- 所述序列号为SEQ ID No 3的肽；- 所述通过消除序列号为SEQIDNo3的肽的N-末端和/或 C-末端的氨基酸残基而产生的缩短的肽；- 以及所述通过添加对于与蛋白质结合所需要的氨基酸残 基而产生的加长的肽。8. 根据前述权利要求4所述的应用，其特征在于所述肽选自由以 下的肽组成的组- 所述序列号为SEQ ID No 4的肽；- 所述通过消除序列号为SEQ ID No 4的肽的N-末端和/或 C-末端的氨基酸残基而产生的缩短的肽；-...

【专利技术属性】
技术研发人员：曼努埃尔萨拉萨巴里奥，
申请(专利权)人：曼努埃尔萨拉萨巴里奥，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]