【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备NT
‑
814的关键中间体6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)吡啶
‑3‑
胺的新化学方法
[0001]本专利技术涉及一种新的制备化合物IX的方法,所述化合物IX用于制备化合物A。本专利技术还涉及通过所述方法制备的化合物IX及其在制备化合物A中的用途。本专利技术还涉及通过所述方法制备的新的中间体,包括化合物III、化合物IV、化合物V的盐、化合物VII及其药学上可接受的盐,以及其在制备化合物IX或化合物A中的用途。
技术介绍
[0002]化合物A或其药学上可接受的盐首次公开于WO 2007/028654中。
[0003]化合物A还已知为无水结晶型。因此,无水结晶型的化合物A(例如无水结晶型1)记载于WO2011/023733中。
[0004]化合物A或其药学上可接受的盐(包括其无水结晶型1)尤其可用于治疗性激素疾病,包括潮热、多囊卵巢综合征(PCOS)、子宫内膜异位症、月经大量出血、子宫肌瘤或子宫腺肌症。参见国际专利公开号WO2016/184829。
[0005]制备化合物A或其药学上可接受的盐及其无水结晶型1的方法分别公开于国际专利公开号WO2007/028654和WO2011/023733中。该方法通过化合物XI的反应产生化合物A或其无水结晶型1。
[0006]制备化合物IX的方法公开于国际专利公开号WO2005/002577、WO2006/013050和WO200 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备化合物(IX)的方法,所述方法包括以下步骤i)使4
‑
氯
‑5‑
硝基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮与4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基硼酸在碱的存在下通过钯络合物催化进行反应,以获得4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)
‑5‑
硝基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮(III):2.根据权利要求1所述的方法,其中
·
所述钯络合物选自乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、膦钯络合物;
·
所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物;并且
·
步骤i)在选自无环醚和环状醚、甲苯、二甲基甲酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、乙腈或其混合物的有机溶剂中进行。3.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤i)之后是ii)使步骤i)中获得的4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)
‑5‑
硝基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮(III)与POCl3反应以获得2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)
‑5‑
硝基吡啶(IV):4.根据权利要求3所述的方法,其中步骤ii)之后是iii)包括通过催化氢化还原所述2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)
‑5‑
硝基吡啶(IV)以获得式(V)的6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)吡啶
‑3‑
胺或其盐:
其中
·
所述催化氢化在选自钯或碳载铂的催化剂的存在下进行,并且
·
化合物(IV)的盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐,优选盐酸盐。5.根据权利要求4所述的方法,其中步骤iii)之后是步骤iv)使步骤iii)中获得的6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)吡啶
‑3‑
胺或其盐(V)与2
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑2‑
甲基丙酰氯(VI)反应以获得式(VII)的2
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
甲基
‑
丙酰胺:其中步骤iv)在0
‑
5℃的温度下在有机碱的存在下在二氯甲烷中进行,所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、2,6
‑
二甲基吡啶或其混合物。6.根据权利要求5所述的方法,其中步骤iv)之后是步骤v)使通过步骤iv)获得的2
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
甲基
‑
丙酰胺(VII)与式CH3X的甲基卤化物(VIII)在碳酸铯的存在下反应以获得化合物(IX),其中X为选自氯、溴或碘的卤素,其中步骤v)在选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、2,6
‑
...
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