用于治疗性激素依赖性疾病的双重NK-1/NK-3受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及双重NK

【技术实现步骤摘要】
用于治疗性激素依赖性疾病的双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂
[0001]本申请是申请日为2016年5月16日，申请号为201680025842.X，专利技术名称为“用于治疗性激素依赖性疾病的双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂”的专利技术专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2016/060945，优先权日为2015年5月18日。
专利

[0002]本专利技术涉及一种哺乳动物中的性激素依赖性疾病的治疗的方法，所述疾病的治疗期望促性腺激素抑制和/或雄激素抑制。促性腺激素和/或雄激素抑制根据本专利技术通过施用双重神经激肽
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1(NK
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1)受体拮抗剂和神经激肽
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3(NK
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3)受体拮抗剂(本文称为双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂)来实现。可用于本专利技术的合适的双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂由本文描述的化合物表示。
[0003]专利技术背景
[0004]雄激素通常被称为雄性性激素。雄激素性激素为类固醇，其在成年雄性中由睾丸产生且在成年雌性中由卵巢卵泡膜细胞产生；并且较少的量由肾上腺皮质产生，或者可以在实验室中合成。雄激素类固醇在许多生理过程中发挥重要作用，所述许多生理过程包括雄性性特征诸如肌肉和骨骼质量的发育和维持、前列腺生长、精子发生和雄性毛发分布。内源类固醇雄激素包括睾酮和双氢睾酮("DHT")。睾酮为由睾丸分泌的主要类固醇，并且为成年雄性血浆中发现的主要循环雄激素。在正常生理情况下，雄性比雌性产生多得多的睾酮。在许多外周组织中，睾酮被酶5
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α
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还原酶转化为DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起到胞内介质的作用。
[0005]促性腺激素释放激素(GnRH)，也称为促黄体生成激素释放激素(LHRH)，为在人类生殖中发挥关键作用的十肽。该激素由下丘脑释放并对垂体起作用来刺激促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的生物合成和分泌。由垂体释放的LH主要负责调节两种性别中的性腺类固醇的产生，而FSH在雄性中调节精子发生并在雌性中调节卵泡的发育。
[0006]已经发现雄激素和/或促性腺激素抑制或消除可以在雄性和雌性中的许多疾病和临床应用中产生有益效果。
[0007]在男性中，这些疾病或紊乱包括，但不限于，良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、乳腺癌、睾丸癌、雄激素依赖性痤疮、全身性多毛症(hypertrichosis)、皮脂溢、雄性型秃发症和男孩性早熟。
[0008]在女性中，雄激素和/或促性腺激素抑制或消除已被证明在临床环境中，诸如，例如在治疗以下中具有治疗性：多囊卵巢综合征(PCOS)、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫肌瘤、重度月经出血、局部多毛症(hirsutism)、雄激素依赖性痤疮、皮脂溢、雌性型雄激素性脱发和全身性多毛症、促性腺类固醇依赖性赘生物(乳腺癌、卵巢癌等)、促性腺激素产生性垂体腺瘤、经前综合征和不育(例如辅助生殖技术诸如体外受精)。影响女性的其他相关状况为先兆子痫和妊娠预防(避孕)，并且对于两种性别，为化脓性汗腺炎和热潮红。
[0009]然而，如在雄性和雌性受试者中的情况，促性腺激素和雄激素抑制(也称为化学去势(androgen deprivation))伴随着多种不期望的临床状况和症状。对于接受促性腺激素
释放激素(GnRH)激动剂的雄性，这些最初引起增加的雄激素产生的突发，这在患有性激素敏感性癌症的患者中可以引起肿瘤生长的短期增加，并且如果癌症扩散至骨骼，它则可以导致疼痛。这些药剂也被注射，因此在注射部位可能存在酸痛、肿胀和发红。也与GnRH拮抗剂有关的其他副作用为例如降低或缺乏性欲、阳痿、睾丸和阴茎收缩、热潮红、乳腺压痛或乳腺生长、骨质疏松症、贫血、认知降低(cognitive reduction)、肌肉质量损失、体重增加、疲倦、升高的胆固醇和沮丧。
[0010]对于施用5
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α
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还原酶抑制剂的雄性受试者，副作用在本质上为性的，例如勃起功能障碍、性欲减少、射精量降低和乳房肿大或压痛。这些药物也可能降低前列腺特异性抗原(PSA)的水平，从而干扰该分析物检测前列腺癌的结果。雄性和雌性受试者也可能经历螺内酯乳腺压痛(spironolactone breast tenderness)、月经失调(仅雌性)、疲倦、头晕、混乱、恶心和呕吐、头痛、低血压、腹泻和可能的高钾血症。乙酸环丙孕酮可以引起月经过少(仅雌性)、黑斑病、液体潴留、恶心和呕吐；在较罕见的情况下这种药物也与肝脏的肝毒性和凝血紊乱相关。氟他胺(Flutamide)施用可以导致乳腺压痛、胃肠不适、热潮红、和性欲减少；它具有严重的肝毒性潜在副作用。雌性服用组合口服避孕药可能经历子宫不规则出血、恶心、呕吐、乳腺压痛和头痛；且更少见的血块、心肌梗塞、中风、异常脂质指数、葡萄糖耐受不良和高血压。
[0011]在基础科学和临床水平两者上均迫切需要新的创新方法来开发组合物和治疗方案，其提供雄激素和/或促性腺激素抑制或消除的有益作用，而没有与用于性激素依赖性疾病的当前治疗相关的有害的副作用。
[0012]速激肽属于广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统的短肽家族(Bertrand和Geppetti,Trends Pharmacol.Sci.17:255
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259(1996))。它们共有共同的C
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末端序列Phe
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Xaa
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Gly
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Leu
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Met
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NH2。三种主要的速激肽为P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，他们分别对被称为NK
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1、NK
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2和NK
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3的三种不同受体亚型具有优先的亲和力。
[0013]正在开发用于治疗精神分裂症和物质滥用紊乱两者的同时显示出对NK
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1和NK
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3受体两者的选择性亲和力的化合物，即双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂。
[0014]然而，在本专利技术之前，尚未公开或暗示根据本专利技术的双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂将可用于期望性激素依赖性疾病的治疗，该性激素依赖性疾病的治疗中减少水平的雄激素和促性腺激素是期望的。
[0015]专利技术概述
[0016]本专利技术涉及双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂在哺乳动物中实现促性腺激素和/或雄激素抑制的新用途。根据本专利技术，双重NK
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1/NK
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3受体拮抗剂被施用用于治疗由异常水平的雄激素，特别是睾酮引起的疾病。本文通过引用描本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式(A)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗血管舒缩症的药物的用途2.包含下式(A)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制备用于治疗血管舒缩症的药物的用途3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述式(A)的化合物为结晶无水物形式。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述式(A)的化合物为结晶无水物形式，所述结晶无水物的特征在于其提供按2θ角表示的X射线粉末衍射模式(XRD)，其中所述XRD模式包含在4.3
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【专利技术属性】
技术研发人员：迈克，
申请(专利权)人：康堤医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：