一种2-乙酰氨基-5-氯吡啶的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
氯吡啶的合成方法，其中实施例3内容如下：在500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(12.86g，100mmol)，乙酸酐(15.30g，150mmol)和乙醇160ml，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在75℃下搅拌反应11小时。TLC和GC检测确定原料2-氨基-5-氯吡啶反应完全，向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1：4重结晶得到纯产品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷＝1：4重结晶得到纯产品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，计算收率70.38％,纯度99.53％(HPLC)。
[0012]该方法的缺点在于：该方法使用乙酸酐作为乙酰化试剂，相对于本专利技术所用的乙酰氯，反应活性低，因此其反应温度和时间均远高于本专利技术专利所用方法。
[0013]基于此，本专利技术对现有方法进行改进，提供了新的制备方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是提供一种2-乙酰氨基-5-氯吡啶的制备方法，所述方法技术路线如下：
[0015][0016]所述方法包括以下步骤：
[0017]1)将2-氨基-5-氯吡啶溶解于溶剂中，加入有机碱，后缓慢加入乙酰氯，反应至原料消失后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥得粗品；
[0018]2)粗品经硅胶柱层析后，得到2-乙酰氨基-5-氯吡啶。
[0019]其中，步骤1)中，
[0020]所述2-氨基-5-氯吡啶和乙酰氯的摩尔比为1：1-3，优选1：1-1.5，进一步优选为1：1-1.10。
[0021]所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或乙腈中的任意一种或几种。
[0022]所用溶剂的用量是2-氨基-5氯吡啶重量的4-15倍体积，优选4-10倍。(重量和体积的单位如下，当重量为g，体积为ml，当重量为kg，体积为L)。
[0023]所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶中的任意一种或几种，在本专利技术中起到缚酸剂的作用。
[0024]所用有机碱是2-氨基-5氯吡啶的重量的1-6倍，优选1-3.1倍。缓慢滴加是控制反应体系的温度小于30℃。反应液倒入水中，水大概是反应体系的1-2倍。
[0025]其中，步骤2)中，
[0026]所述硅胶柱层析的方法是DCM：MeOH＝50：1-10：1。更为具体的方法是：将粗品溶于3-6倍体积的二氯甲烷后加入粗品重量1-3倍重量的300～400目硅胶，充分搅拌均匀后减压蒸除溶剂得到分离用样品，使用直径：长度约1：1～15的玻璃层析柱，向其中加入粗品重量40～70倍的200～300目硅胶并压实后，在其顶部装入分离用样品，用体积比50：1的二氯甲烷和甲醇混合溶液洗脱粗品，并根据分离情况逐步提高二者比例至10：1，接收含目标产品的流分，并减压蒸除溶剂得终产品。
[0027]本专利技术通过HPLC、NMR及MS等检测方法对制备得到的高纯度2-乙酰氨基-5-氯吡啶进行结构确证和含量标定，其中，HPLC检测方法，具体如下：
[0028]取经硅胶柱层析后得到的2-乙酰氨基-5-氯吡啶，用流动相制成每1ml约含1mg的溶液作为供试品溶液。
[0029]取供试品溶液20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍，面积归一化法计算纯度。
[0030]高效液相色谱条件如下：
[0031]用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(C18柱，4.6*250mm*5μm)端基封尾或效能相当的色谱柱；以乙腈-缓冲盐(取1.6g磷酸二氢钠，加水溶解并稀释至1000ml)＝500：1000，用10％磷酸溶液调pH至4.0为流动相，检测波长为303nm，流速为1.0ml/min。
[0032]本专利技术的有益效果在于：
[0033]1、本专利技术提供的方法：
[0034]1)反应条件温和，本专利技术的反应在10～30℃即刻发生，而现有技术需要加热至70℃以上；
[0035]2)反应时间短，只需1～2小时即反应结束，而现有技术需要10小时左右。
[0036]2、与现有技术(201510689355.0的[0051]-[0053]段内容，以下简称文献1)相比，本专利技术具有以下区别：
[0037]文献1的反应式如下：
[0038][0039]文献1中将两个化合物分别用乙腈溶解，然后回流反应，本专利技术是在有机碱如三乙胺的存在下，进行反应，反应温度也是室温，不需要加热。
[0040]1)关于溶剂和温度区别：通过结构可知，文献1中化合物结构中的苯环上氨基邻位具有酰胺基团，其吸电子效应导致氨基活性减弱，同时另一反应物料中反应位点的酰氯基团与吡唑环相连，二者发生共轭从而影响其亲电活性。上述因素导致该反应发生所需能量略高于本专利技术所述的反应，即需要相对较高反应温度。由于所用溶剂的沸点限制了对应的最高反应温度，因此该专利选用沸点较高的乙腈作为溶剂，而本专利技术反应由于活性较高，常温即可发生，使用普通非质子溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等即可反应。
[0041]2)关于使用三乙胺：三乙胺作为缚酸剂可与反应生成的盐酸成盐促进反应向右进行。上述提到专利由于回流温度反应，温度较高，上述促进反应向右进行的影响相对而言较小；而本专利反应温度较低，相对而言，向右进行的促进效应较大，故为了提高反应转化速率加入三乙胺。
[0042]3、与现有技术(201310729463.7的权利要求1，以下简称文献2)相比，本专利技术具有以下区别：
[0043]文献2中增加了三乙胺的使用，但是区别有两个：1)先用化合物1和三乙胺溶于苯，
再加入邻硝基苯甲酰氯的苯溶液；2)回流反应。
[0044]邻硝基苯甲酰氯先溶于有机溶剂如苯，是为了稀释其浓度，在滴加时速度能稍快一些，同时，稀释后滴加会减少副反应的发生。关于反应温度，同文献1，不再赘述。
[0045]4、与现有文献(200910263642.X的[0010]-[0011]，以下简称文献3)相比，本专利技术区别如下：
[0046]文献3用了三乙胺做缚酸剂，反应温度是室温，但是区别如下：反应后要用盐酸淬灭反应，然后用10％盐酸萃取，水相合并后调pH至8-9，再用无水乙醇重结晶。
[0047]因为与本专利技术的反应结构不同，产物先成盐，然后要萃取除杂，然后再将产物调回碱性后得到产物。本专利技术如果采用上述方法，很难纯化。本专利技术是采用水淬灭，然后用有机溶剂如二氯甲烷萃取，加水能与乙酰氯反应将其转化成乙酸，从而使终止乙酰氯与底物的反应。
[0048]5、与现有文献(CN201611016607.4，以下简称文献4)相比，本专利技术区别如下：
[0049]1)反应物，文献4中的乙酸酐属易制毒化学品，使用和采购等环节均需特殊管制，本专利技术中的乙酰氯则没有这个限制。
[0050]2)反应条件，文献4需要加热至70℃以上，本专利技术的反应在10～30℃即可发生，本专利技术条件更温和；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2-乙酰氨基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)将2-氨基-5-氯吡啶溶解于溶剂中，加入有机碱，后缓慢加入乙酰氯，反应至原料消失后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥得粗品；2)粗品经硅胶柱层析后，得到2-乙酰氨基-5-氯吡啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述2-氨基-5-氯吡啶和乙酰氯的摩尔比为1：1-3，优选1：1-1.5，进一步优选为1：1-1.10。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或乙腈中的任意一种或几种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中，所用溶剂的用量是2-氨基-5氯吡啶重量的4-15倍体积，优选4-10倍。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶中的任意一种或几种，在本发明中起到缚...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏增泉，徐学宇，孔凯丽，丁爱忠，林榕，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：