吡非尼酮衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，公开了一类吡非尼酮衍生物及其制备方法和应用，结构通式如下所示，其中X、n、R1、R2如在说明书中所定义。此类吡非尼酮衍生物以2

【技术实现步骤摘要】
吡非尼酮衍生物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类吡非尼酮衍生物、它们的制备方法及其作为抗纤维化药物的应用。

技术介绍

[0002]特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)被称为“类肿瘤疾病”，诊断后生存期仅为2
‑
3年，死亡率超过大多数肿瘤。其发病机制复杂，病毒、真菌、环境污染、药物诱导等都可能造成肺部重复性微损伤，引起成纤维细胞异常增殖和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积，导致肺纤维化，最终随着病程发展，患者由于肺功能损坏导致呼吸衰竭或死亡。尤其是COVID
‑
19的出现，很大程度上会损伤肺部进而引起肺纤维化。
[0003]目前被FDA批准用于临床治疗IPF的药物只有两个：吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)，二者虽然可延缓疾病进展速度，但不能阻止或逆转其恶化。吡非尼酮作为一种新型广谱抗炎及抗纤维化药物，其作用机制尚未完全阐明，目前主要认为吡非尼酮是通过抑制转化生长因子
‑
β(transforming growth factor
‑
β,TGF
‑
β)和炎症细胞因子分泌发挥疗效。吡非尼酮虽具有良好的抗纤维化、抗炎和抗氧化等作用，但其生物利用度较低，临床上所需每日剂量较大，容易出现较严重的副作用，例如胃肠道不适、光过敏、恶心和皮疹等问题。
[0004]研究表明吡非尼酮体内低生物利用度的原因是在于分子结构中非活性必需基团5
‑
甲基容易被代谢为羟甲基或者羧基，生成非活性分子，进而影响药效和产生相关副作用。

技术实现思路

[0005]针对上述情况，本专利技术的目的在于提供一种具有较好的抗纤维化活性的新型吡非尼酮衍生物，并提供其合成方法及其在抗纤维化药物方面的应用。
[0006]为实现本专利技术目的，本专利技术以体内较为稳定的酰胺基团取代5位甲基，同时利用杂交原理，与抗炎化合物如阿司匹林、丙酮酸、熊果酸杂交，设计并合成了一系列吡非尼酮衍生物，旨在丰富吡非尼酮的构效关系，改善其代谢及生物利用度，减少副作用，同时有望提高其抗肺纤维化及抗炎等作用。
[0007]技术方案如下：
[0008][0009]所述的吡非尼酮衍生物具有技术方案中的结构通式：
[0010]其中，n＝0,1；X＝H,卤素；优选氟。
[0011](1)当n＝0时，R1为取代芳基、杂环芳基、取代脂肪环基及含O、N、S、P的杂环基团；所述取代基可以为羟基、氨基、卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基、硝基、苯基、苄氧基等，可以是单取代或双取代。
[0012](2)当n＝1，R2＝H时，R1为芳基、取代芳基、脂肪环基、取代脂肪环基、双取代链状胺基、环状胺基、取代环状胺基；所述取代基可以为羟基、氨基、卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基、硝基、苯基、苄氧基等，可以是单取代或双取代。
[0013](3)当n＝1，R1＝芳基，取代芳基；R2＝链状脂肪烃基，环状脂肪烃基，芳基，取代芳基等。所述取代基可以为羟基、氨基、卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基、硝基、苯基、苄氧基等，可以是单取代或双取代。
[0014]优选如下方案：
[0015](1)当X＝H，n＝0时，R1为苯基或被取代的苯基，吡啶基，喹啉基；C1
‑
5烷基，C3
‑
7饱和脂肪环基或被取代的C3
‑
7饱和脂肪环基，金刚烷基。所述取代基可以为羟基、氨基、卤素、甲氧基、乙氧基、C1
‑
4烷基、三氟甲基、硝基、苯基、苄氧基等，可以是单取代或多取代。优选如下化合物：
[0016]N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A)；
[0017]2‑
氟
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A1)；
[0018]2‑
氯
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A2)；
[0019]2‑
溴
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A3)；
[0020]2‑
甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A4)；
[0021]2‑
甲氧基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A5)；
[0022]2‑
三氟甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A6)；
[0023]3‑
氟
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A7)；
[0024]3‑
氯
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A8)；
[0025]3‑
溴
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A9)；
[0026]3‑
甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺(A10)；
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吡非尼酮衍生物或其药用的盐，其特征在于，具有如下通式所示结构：，其中，n=0,1；X=H,卤素；（1）当X=H，n=0时， R1为苯基或被取代的苯基，吡啶基，喹啉基；C1
‑
5烷基，C3
‑
7饱和脂肪环基或被取代的C3
‑
7饱和脂肪环基，金刚烷基；所述取代基为羟基，氨基，卤素，甲氧基，乙氧基，C1
‑
4烷基，三氟甲基，硝基，苯基，苄氧基；为单取代或多取代； (2)当X=H，n=1，R2=H时，R1为苯基或被取代的苯基，吡啶基或被取代的吡啶基，萘基或被取代的萘基；C1
‑
5烷基，C3
‑
7饱和脂肪环基或被取代的C3
‑
7饱和脂肪环基，金刚烷基；所述取代基为羟基，氨基，卤素，甲氧基，乙氧基，C1
‑
4烷基，三氟甲基，硝基，溴甲基；为单取代或多取代；（3）当X=H，n=1，R1=苯基或被取代的苯基，萘基或被取代的萘基；R2=C1
‑
5直链烷基，C3
‑
5环状烷基；所述取代基为卤素，甲氧基，乙氧基，C1
‑
4烷基；为单取代或多取代。2.根据权利要求1所述的吡非尼酮衍生物或其药用的盐，其特征在于，为如下任一种化合物：N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A）；2
‑
氟
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A1）；2
‑
氯
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A2）；2
‑
溴
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A3）；2
‑
甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A4）；2
‑
甲氧基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A5）；2
‑
三氟甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A6）；3
‑
氟
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A7）；3
‑
氯
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A8）；3
‑
溴
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A9）；3
‑
甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A10）；3
‑
甲氧基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A11）；3
‑
三氟甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A12）；4
‑
氟
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A13）；4
‑
氯
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A14）；4
‑
溴
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A15）；4
‑
甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A16）；4
‑
甲氧基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A17）；4
‑
三氟甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A18）；4
‑
硝基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A19）；3
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A20）；
4
‑
乙氧基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A21）；4
‑
苯基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A22）；4
‑
苄氧基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A23）；2,5
‑
二甲基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A24）；2
‑
羟基
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺（A25）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)吡啶甲酰胺（A26）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)异烟酰胺（A27）；2
‑
氧代
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)丙酰胺（A28）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)喹啉
‑6‑
甲酰胺（A29）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)烟酰胺（A30）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)环丙烷甲酰胺（A31）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)环丁烷甲酰胺（A32）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)环戊烷甲酰胺（A33）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)环己烷甲酰胺（A34）；N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)环庚烷甲酰胺（A35）；(3r，5r，7r)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)金刚烷
‑1‑
甲酰胺（A36）；2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B1）；2
‑
(2
‑
氯苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B2）；2
‑
(2
‑
溴苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B3）；2
‑
(2
‑
甲基苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B4）；2
‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B5）；2
‑
(2
‑
三氟甲基苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B6）；2
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B7）；2
‑
(3
‑
氯苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B8）；2
‑
(3
‑
溴苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B9）；2
‑
(3
‑
甲基苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B10）；2
‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B11）；2
‑
(3
‑
三氟甲基苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B12）；2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B13）；2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
N
‑
(6
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)乙酰胺（B14）；2
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
N
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：施秀芳，路翔，于震强，张振中，陈海歌，朱超然，姜琳琳，庞豪豪，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：