一类RORγt调节剂、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一类RORγt调节剂、其制备方法及应用，所述RORγt调节剂选自如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体。所述化合物对RORγt具有抑制活性，可有效抑制RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，抑制IL

【技术实现步骤摘要】
一类ROR
γ
t调节剂、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类RORγt调节剂、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor
‑
related orphan receptors，RORs)属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中起到重要作用。RORs主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员，RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中。RORβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺。RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，其根据转录剪切位置不同又分为RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)两个亚型，前者主要表达在胸腺、睾丸、胰腺、心脏、肝脏、骨骼肌和肾脏中，而RORγt仅表达在免疫器官中。
[0003]Th17细胞是T辅助细胞的亚型，以分泌白介素17(IL
‑
17)细胞因子为特征，最初被认为主要在抵抗细菌真菌类感染中通过募集中性粒细胞发挥免疫功能，后续研究发现Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键作用，在一些人类自身免疫性疾病包括银屑病(Psoriasis)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)中也均能检测到IL
‑<br/>17水平的增高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL
‑
17与自身免疫性疾病及炎症的发病机制密切相关，抑制Th17细胞分化，可用于治疗与之相关的疾病。
[0004]研究表明，RORγt为Th17细胞分化的关键调控因子。Littman等最早报道RORγt对于初始CD4+T细胞分化成Th17细胞是必需的。缺失RORγt的小鼠缺少淋巴结和派氏结等淋巴器官，T细胞发育成熟过程也受到影响，各类T细胞数量均比正常小鼠有所降低。通过小分子化合物调节RORγt活性可直接影响Th17细胞的分化，抑制RORγt，Th17分泌的细胞因子IL
‑
17水平明显降低。因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病的新靶点，开发RORγt小分子调节剂并用于治疗RORγt介导的相关疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病等均具有重要意义。
[0005]目前，专利申请WO2015083130、WO2016193459、WO2017010399等公开了部分RORγt小分子调节剂，但目前尚未有相关产品上市。本领域还需要开发新的活性更好、安全性更高的RORγt小分子调节剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种与现有技术不同的杂环类化合物、其制备方法及应用。该类化合物对RORγt具有抑制活性，可有效抑制RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，抑制IL
‑
17的产生，进而治疗RORγt介导的相关自身免疫类疾病，尤其适用于银屑病、多发性硬化、特应性皮炎、炎症性肠病等多种疾病。
[0007]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体：
[0008][0009]其中，n为0、1、2、3、4或5；
[0010]W、X、Y和Z独立地为CH或N；
[0011]环A和环B各自独立地为C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，C3‑
C
14
环烯基，3
‑
14元杂环烯基，C6‑
C
12
芳基，或5
‑
10元杂芳基，所述的3
‑
14元杂环烷基、所述的3
‑
14元杂环烯基和所述的5
‑
10元杂芳基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，环A和环B各自独立地为C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，所述的5
‑
6元杂芳基和3
‑
10元杂环烷基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；更特别地，环A和环B各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基；
[0012]其中，环A任选地被选自卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、羟基、氰基中的1
‑
3个取代基取代；
[0013]R1独立地为
‑
OR1‑1，
‑
NR1‑2R1‑3，C1‑
C7烷基，C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，R1‑4取代的C1‑
C7烷基，或R1‑4取代的3
‑
14元杂环烷基，所述的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地为
‑
OR1‑1，C1‑
C4烷基，
‑
NR1‑2R1‑3，或R1‑4取代的C1‑
C4烷基；更特别地为甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氨基，二甲氨基，卤素取代的甲基，卤素取代的乙基，卤素取代的正丙基，卤素取代的异丙基(如三氟甲基、二氯乙基等)；
[0014]R2和R3各自独立地为氢，卤素，
‑
OR2‑1，
‑
CN，
‑
NR2‑2R2‑3，C1‑
C7烷基，C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，R2‑4取代的C1‑
C7烷基，R2‑4取代的C3‑
C
14
环烷基，或R2‑4取代的3
‑
14元杂环烷基，或R2和R3一起形成氧代(＝O)，所述的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，R2和R3各自独立地为氢，卤素，
‑
CN，C1‑
C4烷基，C3‑
C8环烷基，或R2‑4取代的C1‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体：其中，n为0、1、2、3、4或5；W、X、Y和Z独立地为CH或N；环A和环B各自独立地为C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，C3‑
C
14
环烯基，3
‑
14元杂环烯基，C6‑
C
12
芳基，或5
‑
10元杂芳基，所述的3
‑
14元杂环烷基、所述的3
‑
14元杂环烯基和所述的5
‑
10元杂芳基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，环A和环B各自独立地为C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，所述的5
‑
6元杂芳基和3
‑
10元杂环烷基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；更特别地，环A和环B各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基；其中，环A任选地被选自卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、羟基、氰基中的1
‑
3个取代基取代；R1独立地为
‑
OR1‑1，
‑
NR1‑2R1‑3，C1‑
C7烷基，C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，R1‑4取代的C1‑
C7烷基，或R1‑4取代的3
‑
14元杂环烷基，所述的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地为
‑
OR1‑1，C1‑
C4烷基，
‑
NR1‑2R1‑3，或R1‑4取代的C1‑
C4烷基；更特别地为甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氨基，二甲氨基，卤素取代的甲基，卤素取代的乙基，卤素取代的正丙基，卤素取代的异丙基；R2和R3各自独立地为氢，卤素，
‑
OR2‑1，
‑
CN，
‑
NR2‑2R2‑3，C1‑
C7烷基，C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，R2‑4取代的C1‑
C7烷基，R2‑4取代的C3‑
C
14
环烷基，或R2‑4取代的3
‑
14元杂环烷基，或R2和R3一起形成氧代，所述的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，R2和R3各自独立地为氢，卤素，
‑
CN，C1‑
C4烷基，C3‑
C8环烷基，或R2‑4取代的C1‑
C4烷基；更特别地，R2和R3各自独立地为氢，卤素，
‑
CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，卤素取代的甲基，卤素取代的乙基；或者，R2、R3和与其相连的碳原子共同形成C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，R3‑1取代的C3‑
C
14
环烷基，或R3‑1取代的3
‑
14元杂环烷基，所述的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别
地，R2、R3和与其相连的碳原子共同形成C3‑
C8环烷基，3
‑
8元杂环烷基，R3‑1取代的C3‑
C8环烷基，或R3‑1取代的3
‑
8元杂环烷基，所述的3
‑
8元杂环烷基独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；更特别地，R2、R3和与其相连的碳原子共同形成环丙基、卤素取代的环丙基、环丁基、卤素取代的环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基；R4各自独立地为氢，卤素，
‑
OR4‑1，
‑
CN，
‑
NR4‑2R4‑3，
‑
C(＝O)R4‑4，
‑
S(＝O)2R4‑5，C3‑
C
14
环烷基，3
‑
14元杂环烷基，C1‑
C7烷基，R4‑6取代的C1‑
C7烷基，R4‑6取代的C3‑
C
14
环烷基，R4‑6取代的3
‑
14元杂环烷基，或氧代，所述的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，R4各自独立地为氢，卤素，
‑
OR4‑1，
‑
CN，C3‑
C8环烷基，3
‑
8元杂环烷基，C1‑
C4烷基，R4‑6取代的C1‑
C4烷基，或氧代，所述的3
‑
8元杂环烷基独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；更特别地，R4各自独立地为氢，卤素，C1‑
C4烷氧基，卤素或氘取代的C1‑
C4烷氧基，
‑
CN，C1‑
C4烷基，或卤素或氘取代的C1‑
C4烷基；更特别地，R4各自独立地为氢，卤素，甲氧基，乙氧基，卤素或氘取代的甲氧基或乙氧基，
‑
CN，甲基，乙基，或卤素或氘取代的甲基或乙基；或者，任意两个相邻的R4与其相连的环原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的C3
‑
C10的环烃基、取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的4
‑
6元杂环基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、或取代或未取代的4
‑
6元杂芳基，其中，所述的4
‑
6元杂环基和4
‑
6元杂芳基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；特别地，任意两个相邻的R4与其相连的环原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的C3
‑
C6的环烃基、取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的5
‑
6元杂环基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、或取代或未取代的5
‑
6元杂芳基，其中，所述的5
‑
6元杂环基和5
‑
6元杂芳基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；其中，上述用于取代的基团包括选自C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基，卤素，
‑
CN，氨基，
‑
OH，卤素取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷基单取代或双取代的氨基，C3‑
C6的环烷基，包含独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子的3
‑
6元杂环烷基，或氧代中的1个、2个或3个；R1‑1、R2‑1和R4‑1各自独立地为氢，氘，C1‑
C7烷基，卤素取代的C1‑
C7烷基，C3‑
C
14
环烷基，或3
‑
14元杂环烷基，所述的3
‑
14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，R1‑1、R2‑1和R4‑1各自独立地为氢，氘，C1‑
C7烷基或卤素取代的C1‑
C7烷基；更特别地，R1‑1、R2‑1和R4‑1各自独立地为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，卤素取代的甲基，卤素取代的乙基，卤素取代的正丙基，卤素取代的异丙基(如三氟甲基、二氯乙基)；R1‑2、R1‑3、R2‑2、R2‑3、R4‑2、R4‑3独立地为氢，C1‑
C7烷基，卤素取代的C1‑
C7烷基，C3‑
C
14
环烷基或3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数为1个、2个、3个或4个；或者，R1‑2、R1‑3和与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基或R1‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基和R1‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R1‑2‑1独立地为羟基、卤素、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；
或者，R2‑2，R2‑3和与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基或R2‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基和R2‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R2‑2‑1独立地为羟基、卤素、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；或者，R4‑2、R4‑3和与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基或R4‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基和R4‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R4‑2‑1独立地为羟基、卤素、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；R1‑4、R2‑4、R3‑1和R4‑6表示1
‑
3个取代基，并且各自独立地为选自氢、氘、
‑
CN、卤素、
‑
OR1‑4‑1、NR1‑4‑2R1‑4‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王倩，张冰宾，夏广新，舒思杰，霍国永，向志军，吴国胜，梁涛，石辰，赵永新，李令文，柯樱，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：