【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性化合物及使用方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2019年11月13日提交的美国临时专利申请号62/935,015和2020年7月24日提交的美国临时专利申请号62/056,502的优先权，这两件临时专利申请的全部公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请专利含有序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2020年11月11日，命名为P35805
‑
WO_SL.TXT，大小为34,037个字节。
[0005]本公开涉及化合物，其可用于治疗和/或预防哺乳动物，特别是作为可用于治疗癌症的TEAD的抑制剂。
[0006]简要说明
[0007]Hippo通路是调节细胞增殖和细胞死亡并决定器官大小的信号传导通路。据信，该通路在哺乳动物体内扮演肿瘤抑制子的角色，并且在人类癌症中常常检测到该通路的障碍。该通路参与和/或可能调节干细胞和祖细胞的自我更新和分化。此外，Hippo通路可能参与伤口愈合和组织再生。此外，据信随着Hippo通路与其它信号传导通路诸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK/ERK串扰(cross
‑
talk)，它可能影响多种生物事件，并且其功能失调可能除了参与到癌症中之外，还参与到很多人类疾病中。对于综述，参见，例如，Halder等人，2011,Development 138:9
‑
22；...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(B
‑
1)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：X1为N或C
‑
R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(R
e
)(R
f
)、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、C6‑
20
芳基和C1‑6烷基，其中R5的所述C1‑6烷基任选地被羟基或N(R
e
)(R
f
)取代，或者X1的所述R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1‑6烷基取代，条件是X3为CH；X2为N或C
‑
R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(R
e
)(R
f
)、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、C6‑
20
芳基和C1‑6烷基，其中R5的所述C1‑6烷基任选地被羟基或N(R
e
)(R
f
)取代；X3为N或C
‑
H，条件是，当X3为N并且R1为时，则X1和X2中的至少一者为N；R1为：(i)氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基，其中所述氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基任选地被一个或多个C1‑6烷基取代，其中所述C1‑6烷基任选地被一个或多个
‑
C(O)NH2取代，并且L不存在或选自由以下项组成的组：
‑
O
‑
、*
‑
CH2‑
O
‑
**、*
‑
O
‑
CH2‑
**、
‑
CH＝CH
‑
和
‑
C≡C
‑
，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，或(ii)N(R
e
)(CN)，并且L不存在或选自由以下项组成的组：
‑
O
‑
、*
‑
CH2‑
O
‑
**、*
‑
O
‑
CH2‑
**、
‑
CH＝CH
‑
和
‑
C≡C
‑
，其中**指示与所述R2部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点，或(iii)其中R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、C1‑6烷基、C6‑
20
芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1‑6烷基进一步任选地被羟基取代，条件是R
a
、R
b
和R
c
中的至少两者为H，并且L不存在或选自由以下项组成的组：*
‑
CH2‑
O
‑
**、*
‑
O
‑
CH2‑
**、
‑
CH＝CH
‑
和
‑
C≡C
‑
，其中**指示与所述R2部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点，或(iv)其中R
d
选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、C1‑6烷基、C6‑
20
芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1‑6烷基进一步任选地被羟基取代，并且L选自由以下项组成的组：
‑
O
‑
、*
‑
CH2‑
O
‑
**、*
‑
O
‑
CH2‑
**、
‑
CH＝CH
‑
和
‑
C≡C
‑
，其中**指
示与所述R2部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点；R2为C1‑
12
烷基、C3‑
10
环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6‑
20
芳基、C5‑
13
螺环基或5元至20元杂芳基，其中R2的所述C1‑
12
烷基、C3‑
10
环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6‑
20
芳基、C5‑
13
螺环基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：氰基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、NO2、N(R
e
)(R
f
)、O(R
e
)和SF5，条件是，当R2为C1‑
12
烷基时，其中所述C1‑
12
烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：氰基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、NO2、N(R
e
)(R
f
)和O(R
e
)，则L为
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
；R3为氰基、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基或C2‑4烯基，其中所述C2‑4烯基任选地被N(R
e
)(R
f
)取代，或者R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1‑6烷基取代，条件是X3为CH，或者R3与L的*
‑
CH2‑
O
‑
**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，条件是：(i)当R3为氰基、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基或C2‑4烯基，其中所述C2‑4烯基任选地被N(R
e
)(R
f
)取代，并且R1为并且R2为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中所述3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：氰基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、NO2、N(R
e
)(R
f
)和O(R
e
)时，则L为*
‑
CH2‑
O
‑
**、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
，其中**指示与所述R2部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点，并且(ii)当R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，条件是X3为CH，并且R1为并且R2为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中所述3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：氰基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、NO2、N(R
e
)(R
f
)和O(R
e
)时，则L不存在或为*
‑
CH2‑
O
‑
**、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
，其中**指示与所述R2部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点，并且(iii)当R3与L的*
‑
CH2‑
O
‑
**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，并且
R1为时，则R2为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中所述3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：氰基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、NO2、N(R
e
)(R
f
)和O(R
e
)；R4为H或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被羟基取代；并且R
e
和R
f
彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷基
‑
C3‑
10
环烷基、3元至10元杂环基、C6‑
20
芳基和3元至20元杂芳基，其中R
e
和R
f
的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷基
‑
C3‑
10
环烷基、3元至10元杂环基、C6‑
20
芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：X1为C
‑
R5，其中R5为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或NH(R
e
)，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基，其中所述5元杂环基任选地被一个或多个C1‑6烷基取代，条件是X3为CH。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(IA)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IA)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。5.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在并且R2为C6‑
20
芳基，其中所述C6‑
20
芳基任选地被一个或多个C1‑6烷基取代。6.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C
‑
R5，其中R5为氰基。7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IA)化合物为式(IJ)化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。8.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IJ)化合物选自由以下项组成的组：(IJ)化合物选自由以下项组成的组：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。9.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基，其中所述氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基任选地被一个或多个C1‑6烷基取代，其中所述C1‑6烷基任选地被一个或多个
‑
C(O)NH2取代。10.根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IJ)化合物为式(IK)化合物：
其中R
g
为H或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被一个或多个
‑
C(O)NH2取代，或其立体异构体、互变异构体或药用盐。11.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为N(R
e
)(CN)。12.根据权利要求11所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IJ)化合物为式(IL)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。13.根据权利要求12所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R
e
为H或C1‑6烷基。14.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(IB)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。15.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：X1为C
‑
R5，其中R5为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或NH(R
e
)，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被一个或多个C1‑6烷基取代，条件是X3为CH。16.根据权利要求15所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(IC)化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。17.根据权利要求15所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(IC
‑
1)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。18.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：L为*
‑
CH2‑
O
‑
**，并且R3与L的*
‑
CH2‑
O
‑
**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基。19.根据权利要求18所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(ID)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。20.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：L为*
‑
CH2‑
O
‑
**，并且R3与L的*
‑
CH2‑
O
‑
**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成6元杂芳基。21.根据权利要求20所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(IE)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。22.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：X3为CH，L为
‑
CH＝CH
‑
，R2为C3‑
10
环烷基，其中所述C3‑
10
环烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：氰基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、NO2、N(R
e
)(R
f
)和O(R
e
)，R3为C1‑4烷氧基，并且
R4为H。23.根据权利要求22所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(IF)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。24.根据权利要求23所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IF)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。25.根据权利要求1至3、权利要求5至7和权利要求14至23中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为其中R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、C1‑6烷基、C6‑
20
芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂
芳基，其中所述C1‑6烷基进一步任选地被羟基取代，条件是R
a
、R
b
和R
c
中的至少两者为H，并且L不存在或选自由以下项组成的组：*
‑
CH2‑
O
‑
**、*
‑
O
‑
CH2‑
**、
‑
CH＝CH
‑
和
‑
C≡C
‑
，其中**指示与所述R2部分的连接点并且*指示与所述分子的其余部分的连接点。26.根据权利要求25所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(B
‑
1)化合物为式(IG)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐。27.根据权利要求26所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L为
‑
CH＝CH
‑
并且R2为C3‑
10
环烷基，其中所述C3‑
10
环烷基独立地任选地被选自...
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