【技术实现步骤摘要】
一种达克替尼的制备方法
本专利技术属于药物化学领域,具体涉及一种达克替尼的制备方法。
技术介绍
美国FDA批准上市的达克替尼是美国辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物,用于存在表皮生长因子受体(EGFR)第19号外显子缺失或21号外显子L858R,置换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。其化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺,结构如下所示:达克替尼原研专利US2005250761A1中报道的达克替尼合成方法如下,其合成路线步骤长,总收率低,因而不适合产业化的生产要求。因此,需要开发一种步骤较短,操作简单安全,总收率高,更适合工业化生产的达克替尼制备方法。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种步骤较短,操作简单安全,总收率高,更适合工业化生产的达克替尼制备方法。本专利技术第一方面,提供了一种式I化合物的制备方法,包括步骤:(i)在惰性溶剂中,在缚酸剂存在下,式II化合物与III化合物反应,得到式IV化合物;(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应,得到式V化合物;(iii)惰性溶剂中,在还原剂存在下,式V化合物发生还原反应,得到式VI化合物;(iv)在惰性溶剂中,式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,得到式VII化合物;和(v)在惰性溶剂中,式VII化合物与VII ...
【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法,其特征在于,包括步骤:/n(i)在惰性溶剂中,在缚酸剂存在下,式II化合物与III化合物反应,得到式IV化合物;/n
【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法,其特征在于,包括步骤:
(i)在惰性溶剂中,在缚酸剂存在下,式II化合物与III化合物反应,得到式IV化合物;
(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应,得到式V化合物;
(iii)惰性溶剂中,在还原剂存在下,式V化合物发生还原反应,得到式VI化合物;
(iv)在惰性溶剂中,式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,得到式VII化合物;和
(v)在惰性溶剂中,式VII化合物与VIII化合物反应,得到式I化合物;
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(i)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈,或其组合,较佳的,二氯甲烷;
2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述缚酸剂选自下组:三乙胺、碳酸钠、碳酸钾,或其组合,较佳地,三乙胺;
4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3;较佳地,1:1.5-2.5;更佳地,1:1.6-2.0;
5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2;较佳地,1:1.0-1.8,更佳地,1:1.2-1.5。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(ii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述硝基化反应在混酸存在下进行,其中所述混酸选自下组:硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸,或其组合,较佳的,醋酸与浓硝酸;
2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3,较佳地,1:1.5-2.5;较佳地,1:1.8-2.3;
3)所述反应的温度为4-35℃,较佳地10-30℃,更佳地,20-30℃;
4)所述反应的时间为10min-4h,较佳地30min-2h,更佳地,45min-1.5h。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(iii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:无水二氯甲烷,无水四氢呋喃,甲苯,乙醇,甲醇,或其组合,较佳的,乙醇;
2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4,或其组合,较佳的,Na2S2O4;
4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4;较佳地,1:1.2-3,更佳地,1:1.5-2....
【专利技术属性】
技术研发人员:李函璞,李勇刚,王卓,黄晓笠,
申请(专利权)人:上海天慈国际药业有限公司,
类型:发明
国别省市:上海;31
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