稠合双环类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及稠合双环类化合物及其在药物中的应用。具体地，本发明专利技术公开了一类新型的用作ASK1活性调节剂的稠合双环类化合物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及所述化合物在制备治疗ASK1调节的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明专利技术进一步公开了含有本发明专利技术化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物或其药物组合物治疗ASK1调节的疾病和/或病症的方法。

Fused Bicyclic Compounds and Their Applications in Drugs

The present invention relates to fused bicyclic compounds and their application in medicine. Specifically, the present invention discloses a new class of fused bicyclic compounds and their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvents, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, as well as the use of the compounds in the preparation of drugs for treating diseases and/or diseases regulated by ASK1. The invention further discloses pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and methods for treating diseases and/or diseases regulated by ASK1 using the compounds of the invention or their pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
稠合双环类化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及具有酶抑制活性的稠合双环类化合物及其药物组合物，所述化合物和组合物可用于制备用于治疗ASK1调节的疾病的药物。专利技术背景细胞凋亡信号调节激酶1(Apoptosissignal-regulatingkinase1，ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase，MAP3Ks)家族成员之一，MAP3Ks能够激活c-JunN端蛋白激酶(N-terminalproteinkinase,JNK)以及p38MAP(mitogen-activatedprotein)激酶(Ichijo,H.,Nishida,E.,Irie,K.,Dijke,P.T.,Saitoh,Moriguchi,T.,Matsumoto,K.,Miyazono,K.,andGotoh,Y.(1997)Science,275,90-94)。ASK1又称之为细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase5,MAPKKK5,MAP3K5)，包含1375个氨基酸残基，组成11个激酶亚结构域以及一个位于N末端和C末端卷曲螺旋区域侧面分子中部的丝氨酸/苏氨酸激酶区域(Wangetal.J.Biol.Chem.1996,271,31607-31611,Ichijoetal.Science.1997,275,90-94；Tobiumeetal.Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,239,905-910)。ASK1可以被多种刺激因素激活，如：氧化应激、活性氧、内毒素、肿瘤坏死因子-α、内质网应激以及胞内钙离子浓度等。研究表明，ASK1不但调节细胞死亡，还在诸如细胞因子反应、细胞分化、先天性免疫反应等细胞活动中发挥重要功用。调节ASK1的活性可治疗或预防多种疾病，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病以及代谢障碍等。尤其在心肾疾病(包括肾病、糖尿病肾病和慢性肾病)、纤维化疾病(包括肺纤维化和肾纤维化)、呼吸疾病(包括慢性栓塞型肺阻和急性肺损伤)和肝病的治疗方面，ASK1调节剂具有巨大潜力。数据表明，肝病目前已经成为人类死亡的主要原因之一。根据疾病的持续时间，肝病一般分为急性和慢性肝病。肝病可能因感染、损伤、服药、中毒、饮酒、食物不洁、血中正常组分的异常蓄积、自身免疫、基因缺陷或其他未知因素引起。常见肝病包括慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤和原发性胆汁性肝硬化等。目前，人类已经开展了一些研究以期找到能够有效抑制ASK1表达或活性的治疗药剂。WO2009027283、WO2009123986、WO2010008843、WO2011008709、WO2011041293、WO2011097079、WO2012003387、WO2013112741、WO2014100541、WO2015095059披露了诸多小分子化合物，其作为ASK1调节剂用于预防或治疗自身免疫疾病、炎症、心血管疾病和神经退行性疾病。WO2015187499和WO2016049070披露了ASK1调节剂治疗肝病的用途。然而，临床仍然亟需更多更好的ASK1调节剂。专利技术概述本专利技术提供一种化合物，及其药物组合物，其可作为ASK1的调节剂。本专利技术进一步涉及所述化合物及其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物调节ASK1活性来治疗疾病和/或病症。本专利技术又进一步描述了所述化合物的合成方法。本专利技术的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X1为C(R1)或N；X2为C(R2)或N；X3为C(R3)或N；X4为C(R4)或N；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的羟基、巯基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代；E为5-6元杂芳基；各Rx独立地为氘、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-10元杂环基，其中，所述的羟基、巯基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-10元杂环基可独立任选地被1、2或3个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；各Ry独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、-COOH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；G为稠合双环；各Rz独立地为氢、氘、卤原子、氧代(＝O)、-ORa、-N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2或3个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2或3个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；m为1、2或3；n为1、2或3；和k为1、2、3、4或5；条件是，所述化合物不为以下结构所示的化合物：在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2017.08.17 CN 20171070773321.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X1为C(R1)或N；X2为C(R2)或N；X3为C(R3)或N；X4为C(R4)或N；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的羟基、巯基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代；E为5-6元杂芳基；各Rx独立地为氘、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-10元杂环基，其中，所述的羟基、巯基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-10元杂环基可独立任选地被1、2或3个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；各Ry独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、-COOH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；G为稠合双环；各Rz独立地为氢、氘、卤原子、氧代(＝O)、-ORa、-N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2或3个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2或3个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；m为1、2或3；n为1、2或3；和k为1、2、3、4或5；条件是，所述化合物不为以下结构所示的化合物：2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的羟基、巯基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲硫基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，E为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx独立地为氘、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的羟基、巯基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2或3个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，各Rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的羟基、巯基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2或3个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ry独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、-COOH、甲基、乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨新业，潘圣强，马发城，张英勋，王晓军，张英俊，金传飞，张霁，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44