本发明专利技术涉及(R)‑4‑(5‑(环丙基乙炔基)异噁唑‑3‑基)‑N‑羟基‑2‑甲基‑2‑(甲基磺酰基)丁酰胺(即式(A)化合物)的结晶形式，其具有低吸湿性。该化合物及其组合物可用于治疗细菌感染并且特别是革兰氏阴性菌感染，包括多耐药菌株。该结晶形式是通过将该化合物的无定形形式溶于卤化有机溶剂(例如二氯甲烷)中并且用烃溶剂(例如庚烷)沉淀结晶形式来制备。(A)
Crystalline form of (R) - 4 - (5 - (cyclopropylacetylene) isoxazole - 3 - yl) - N - hydroxy - 2 - methyl - 2 - (methyl sulfonyl) butyramide as antimicrobial agent
The present invention relates to the crystalline form of (R) 4 (5 (cyclopropyl acetylene) isoxazole 3 group) N hydroxyl 2 methyl (methyl sulfonyl) butyramide (formulae (A) compound), which has low hygroscopicity. The compound and its composition can be used to treat bacterial infections and especially Gram-negative bacterial infections, including multidrug resistant strains. The crystallization form is prepared by dissolving the amorphous form of the compound in halogenated organic solvents (e.g. dichloromethane) and precipitating it with hydrocarbon solvents (e.g. heptane). (A)
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗菌剂的(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的结晶形式专利
本专利技术通常涉及化合物和组合物以及用于治疗细菌感染的方法。在某些方面，本专利技术涉及异羟肟酸化合物化合物(A)的结晶形式，其可用于治疗由革兰氏阴性菌导致的感染，本专利技术还涉及包含本文所述结晶化合物的药物组合物。在一个方面，本专利技术涉及使用本文公开的结晶化合物治疗革兰氏阴性菌感染的方法。背景过去几十年来，抗微生物药物耐药的频率及其与严重感染疾病的关联以惊人的速度增加。对一种或多种经批准的用于治疗引起院内感染(也称为医院获得性感染)的感染物质的抗生素的耐药病原体越来越普遍，特别令人不安。在美国每年出现的超过200万例院内感染中，50％至60％是由细菌的抗微生物耐药菌株引起的。对常用抗菌剂的高耐药率增加了与院内感染相关的发病率、死亡率和成本。在美国，院内感染被认为每年造成或导致超过77,000人死亡，并且每年花费约50至100亿美元。只有几类经批准的抗菌剂对革兰氏阴性菌有效，并且经批准的药物中的许多因革兰氏阴性菌耐药菌株变得更普遍而失效。革兰氏阴性菌抗性的重要原因包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)中的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，肠杆菌属(Enterobacter)物种和弗氏柠檬酸杆菌属(Citrobacterfreundii)中的高水平第三代头孢菌素(AmpC)β-内酰胺酶抗性，以及在假单胞菌属(Pseudomonas)物种、不动杆菌属(Acinetobacter)物种和狭长平胞属(Stenotrophomonas)物种中观察到的多药耐药性(MDR)基因。抗菌抗性问题由于存在对多种抗菌药耐药的菌株而更加棘手。例如对氟喹诺酮具有抗性的铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)分离物实际上对其它抗菌药也全部耐药。许多抗菌剂开发工作在制药行业的目标是开发有效对抗革兰氏阳性菌的药物。然而，还迫切需要新的革兰氏阴性菌抗菌剂，其通常比革兰氏阳性菌对大多数抗菌剂更具抗性。作用于脂多糖生物合成的此类抗菌化合物已有报道，包括多种异羟肟酸化合物：参见例如WO2004/062601、WO2010/032147、WO2011/073845、WO2012/120397和WO2012/137094。已经报道了作为抗菌剂有效靶标的一种脂多糖生物合成酶，UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)(Mdluli等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,50(6),2178-84(2006))。虽然LpxC抑制剂已有描述，但仍然需要具有更好抗菌效果、特别是针对MDR菌株的新的LpxC抑制剂。本专利技术提供了结晶化合物，其被认为通过抑制LpxC起作用，并且避免了对已知抗菌剂的某些普遍耐药机制，并且特别适用于以商业化规模制备抗菌产品。简述在一个方面，本专利技术提供了这种化合物的新结晶形式以及制备和使用这种结晶物质的方法。结晶物质非常适合用于商业生产过程，因为它具有低吸湿性并且提供了大批量生产或制备所需的一致加工和处理特性。不受理论束缚，认为化合物(A)通过抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的活性起作用。该抑制剂可以用于治疗包括人在内的个体的细菌感染，特别是革兰氏阴性菌感染，包括耐药性和多药耐药性感染，并且可以单独使用或与其它治疗剂例如其它抗菌剂组合使用。一方面，本专利技术提供了结晶形式的化合物(A)。该化合物在未公布的专利申请PCT/IB2015/059631(2015年12月15日提交)中公开并且要求保护。该申请中的合成方法提供了无定形形式的化合物(A)，当在室温放置时，该化合物被证明是潮解的并且随着时间的推移呈棕色。由于那些性质，无定形物质不适合大规模制备或长期储存。本专利技术提供了表现良好的化合物(A)的结晶形式，其更一致和更稳定，并且具有低吸湿性，因此特别适用于自动化制备工艺和设备，并且用于商业生产所需的大规模制造方法。结晶产物不必是纯结晶的：它可以保留一些无定形物质，但优选主要是结晶(例如，大于50％结晶)或基本上结晶，例如至少75％结晶。结晶度可以通过本领域已知的方法评估，例如XRPD。另一方面，本专利技术提供了制备结晶形式的化合物(A)的方法。一种这样的方法涉及将无定形物质溶解在中等极性溶剂例如醚(例如乙醚、THF、二噁烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚)或卤代溶剂(例如二氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、氯仿)中，并且通过冷却或加入烃溶剂，例如一种己烷或多种己烷、环己烷、一种庚烷或多种庚烷、一种辛烷或多种辛烷或者其混合物来诱导结晶。无定形物质的溶解可能需要加热，特别是当使用烃或极性较小的醚溶剂(MTBE、乙醚)时，同时它可能更容易在卤化溶剂中发生。在需要加热以引发溶解的情况下，溶液的冷却可以足以诱导结晶；在不需要加热的情况下，通常需要加入烃溶剂以诱导结晶。在优选的方法中，将无定形化合物(A)溶解在二氯甲烷中，并且在促进结晶的条件下使溶液与烃溶剂例如庚烷(或环己烷或己烷等)接触。产生至少部分结晶材料的其它方法包括在一些MTBE存在下在庚烷、己烷或环己烷中浆化无定形化合物(A)；将无定形化合物A溶解在热溶剂(选自MTBE；1:1庚烷+乙酸乙酯；2:1庚烷+乙醇；或1:1异丙醇+庚烷)中；和将无定形化合物(A)溶解在‘良好’溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇或四氢呋喃)中并且使用反溶剂或参考的反溶剂沉淀法将溶液与‘差’溶剂例如己烷、庚烷、环己烷、辛烷或它们的混合物混合。这类结晶条件提供的材料比最初获得的无定形产品更稳定，其至少部分是结晶的，优选大部分或基本上是结晶的，并且也更稳定并且提供更一致的处理特性。然而，物质从许多这些系统中结晶保留了一些难以除去的残留溶剂；因此优选的结晶方法使用二氯甲烷或类似的氯化有机溶剂以溶解无定形化合物(A)，然后将溶液与烃溶剂混合。另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含结晶形式的化合物(A)与药学上可接受的载体或赋形剂混合。任选地，药物组合物可以包含至少两种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，制备该药物组合物，用于以单位剂量的形式施用，所述单位剂量包含治疗有效量的化合物(A)，用于治疗患有革兰氏阴性菌感染的个体。通常，单位剂量是适于注射、输注、吸入或口服递送的形式。另一方面，本专利技术提供了用于治疗患有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，其中该方法包括给个体施用抗菌有效量的结晶形式的化合物(A)，或包含结晶形式的化合物(A)的药物组合物。本专利技术的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含结晶化合物(A)和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。适合地，组合物和方法可以用于治疗感染革兰氏阴性菌的个体，所述革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonas)物种、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderiacepa本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(A)化合物的结晶形式：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.14 CN PCT/CN2016/0856941.式(A)化合物的结晶形式：2.权利要求1的结晶形式，其具有低吸湿性。3.权利要求1的结晶形式，其包含杆形晶体。4.权利要求1的结晶形式，其在75℃-90℃在差示扫描量热图上显示出吸热。5.权利要求1的结晶形式，其特征在于在18.4和14.0度的衍射角(2θ)处的XRPD峰。6.权利要求5的结晶形式，其特征还在于在3.9和2.5和4.4度的衍射角(2θ)处的一个或多个另外的XRPD峰。7.权利要求5-6任一项的结晶形式，其特征还在于在18.8度和/或5.3度和/或21.8度和/或22.1度和/或18.0度的衍射角(2θ)处的一个或多个另外的XRPD峰。8.权利要求5-7任一项的结晶形式，其特征还在于在18.8和5.3度的衍射角(2θ)处的另外的XRPD峰。9.权利要求8的结晶形式，其特征还在于在21.8度和22.1度的衍射角(2θ)处的另...
【专利技术属性】
技术研发人员：傅继平，蒋思懿，A·柯迪考斯基，Z·K·史微尼，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。