一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法，包括以下步骤，S1，以丁烯腈和溴气发生加成反应，在羟胺的衍生物的作用下生成3‑氨基‑5‑甲基异噁唑，S2，再将3‑氨基‑5‑甲基异噁唑与在催化作用下，在低温下制成重氮盐，将重氮盐在盐酸环境下发生取代反应，将氨基取代，制成3，5‑二甲基异噁唑，去甲基化制成3‑氯甲基异噁唑，S3，再将3‑氯甲基异噁唑和氰化亚铜加入有机溶剂中，有机溶剂为二甲基亚砜，反应制备3‑异噁唑乙腈。本发明专利技术原料是直接通过石油裂解中的产物，生产中通过加成、催化、取代、水解和酯化五个步骤，反应迅速，在制成3‑氯甲基异噁唑中间物时，产率达到75%，生产收率得以保证。

Chemical synthesis of benzyl 3-isoxazolyl acetate

The invention discloses a chemical synthesis method of benzyl 3 isoxazolyl acetate, which includes the following steps: S1 adducts with butenonitrile and bromine to form 3 amino 5 methyl isoxazole, S2 under the action of hydroxylamine derivatives, and then produces diazo salts at low temperature under the catalysis of 3 amino 5 methyl isoxazole, and diazo salts are emitted in hydrochloric acid environment. 3,5 dimethyl isooxazole was prepared by substitution of amino group and demethylation to 3 chloromethyl isooxazole and S3. Then 3 chloromethyl isooxazole and cuprous cyanide were added into organic solvents. Dimethyl sulfoxide was used as organic solvent to prepare 3 isooxazole acetonitrile. The raw material of the invention is a product directly from petroleum cracking. In production, the reaction is rapid through five steps of addition, catalysis, substitution, hydrolysis and esterification. When the intermediate of 3 chloromethyl isoxazole is prepared, the yield reaches 75%, and the production yield is guaranteed.

【技术实现步骤摘要】
一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法
本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法。
技术介绍
3-异噁唑基乙酸苄脂作为一种异噁唑衍生物，在结构衍生后，具有广泛的药理活性，在抗菌、抗病毒、治疗或预防各种骨病、抗抑郁活性和抗焦虑活性方面都有应用。现有的合成方法在原材料上较难取得，同时制作成本要求较高，不利于生产。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法。本专利技术提出的一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法，包括以下步骤：S1：以丁烯腈和溴气发生加成反应，在羟胺的衍生物的作用下生成3-氨基-5-甲基异噁唑；S2：再将3-氨基-5-甲基异噁唑与在催化作用下，在低温下制成重氮盐，将重氮盐在盐酸环境下发生取代反应，将氨基取代，制成3，5-二甲基异噁唑，去甲基化制成3-氯甲基异噁唑；S3：再将3-氯甲基异噁唑和氰化亚铜加入有机溶剂中，有机溶剂为二甲基亚砜，反应制备3-异噁唑乙腈；S4：将3-异噁唑乙腈加入盐酸中，水解得到3-异噁唑乙酸；S5：将3-异噁唑乙酸和苄醇加入二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中,加入氯化亚砜和催化剂为N,N-二甲基甲酰胺反应得到3-异噁唑基乙酸苄酯。优选地，所述S1中的加成反应需在碱性条件下，使用的羟胺的衍生物为羟基脲，原料丁烯腈的制备是通过丁烯-2-催化氨氧化制成。优选地，所述S2中的3-氨基-5-甲基异噁唑制成重氮盐可在四氟硼酸重氮芳烃和冠醚、聚醚为相转移催化剂下进行。优选地，所述S2中的去甲基反应是在无水Al2O3为催化剂，二氯甲烷为溶剂下选择性催化反应。优选地，所述S1中的反应温度为78-85℃，S2中的反应温度为0-5℃，S3中的反应温度为10-50℃，S4中的盐酸浓度为1-12M，反应温度为60-100℃，S5中的应在回流状态下进行。本专利技术中的有益效果为：原料丁烯腈的是通过丁烯-2-催化氨氧化制成，丁烯-2-催化氨氧化是直接通过石油裂解中的产物，易得到，再后续的生产中通过加成、催化、取代、水解和酯化五个步骤，反应迅速，在制成3-氯甲基异噁唑中间物时，产率达到75%，对后续生产的收率得以保证。附图说明图1为本专利技术提出的一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法的合成流程图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。参照图1，一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法，包括以下步骤：S1：以丁烯腈和溴气发生加成反应，在羟胺的衍生物的作用下生成3-氨基-5-甲基异噁唑；S2：再将3-氨基-5-甲基异噁唑与在催化作用下，在低温下制成重氮盐，将重氮盐在盐酸环境下发生取代反应，将氨基取代，制成3，5-二甲基异噁唑，去甲基化制成3-氯甲基异噁唑；S3：再将3-氯甲基异噁唑和氰化亚铜加入有机溶剂中，有机溶剂为二甲基亚砜，反应制备3-异噁唑乙腈；S4：将3-异噁唑乙腈加入盐酸中，水解得到3-异噁唑乙酸；S5：将3-异噁唑乙酸和苄醇加入二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中,加入氯化亚砜和催化剂为N,N-二甲基甲酰胺反应得到3-异噁唑基乙酸苄酯。本专利技术中，S1中的加成反应需在碱性条件下，使用的羟胺的衍生物为羟基脲，原料丁烯腈的制备是通过丁烯-2-催化氨氧化制成，S2中的3-氨基-5-甲基异噁唑制成重氮盐可在四氟硼酸重氮芳烃和冠醚、聚醚为相转移催化剂下进行，S2中的去甲基反应是在无水Al2O3为催化剂，二氯甲烷为溶剂下选择性催化反应，S1中的反应温度为78-85℃，S2中的反应温度为0-5℃，S3中的反应温度为10-50℃，S4中的盐酸浓度为1-12M，反应温度为60-100℃，S5中的应在回流状态下进行。实施例1：3-氯甲基异噁唑合成：以氯乙酰氯和乙炔气体作为原料，无水三氯化铝作为催化剂，二氯甲烷作为溶剂反应得到1,4-二氯-3-丁烯-2-酮；再将1,4-二氯-3-丁烯-2-酮与盐酸羟胺在甲醇溶剂中回流关环得3-氯甲基异噁唑，合成1,4-二氯-3-丁烯-2-酮的具体步骤为110g，摩尔质量为1.06的氯乙酰氯慢慢滴加到150g，摩尔质量为1.17的无水AlCl3和300ml的CH2Cl2混合溶液中，混合物冷却到-5℃，通入乙炔气体2小时，将反应物慢慢倒入冰水中，有机层用冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压收集78-83℃/16mmHg的馏分得油状物64g的2，4-二氯-2-丁烯-2-酮，合成3-氯甲基异噁唑的具体步骤为取用50g，摩尔质量为0.36的2，4-二氯-2-丁烯-2-酮、200ml的甲醇和25g，摩尔质量为0.36的盐酸羟胺，加热回流4小时，减压蒸去甲醇，Na2CO3溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得油状物26g的3-氯甲基异噁唑。3-异噁唑乙腈的合成：在三口瓶中加入二甲基亚砜和3-氯甲基异噁唑，加入氰化亚铜，加热至30℃，反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取合并有机相，水洗饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-异噁唑乙腈。3-异噁唑乙酸的合成：在三口瓶中加入3-异噁唑乙腈和盐酸，加热至80℃反应，反应结束后，稀碳酸氢钠调pH为7.0左右，二氯甲烷萃取合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-异噁唑乙酸。3-异噁唑基乙酸苄酯的合成：在三口瓶中加入三氯甲烷、3-异噁唑乙酸20.0g和苄醇22.0g，溶解后再加入氯化亚砜28.0g和N,N-二甲基甲酰胺0.5g，加热至回流状态反应。反应结束后，水洗三遍，稀碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-异噁唑基乙酸苄酯。实施例2：3-氯甲基异噁唑合成以乙酰丙酮酸脂与羟氨生成5-甲基异噁唑-3-甲酸酯，再与氨进行亲核加成生成5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，再由脱醇反应生成产物3-氨基-5-甲基异噁唑，再将3-氨基-5-甲基异噁唑与在催化作用下，在低温下制成重氮盐，将重氮盐在盐酸环境下发生取代反应，将氨基取代，制成3，5-二甲基异噁唑，去甲基化制成3-氯甲基异噁唑。在三口瓶中加入二甲基亚砜和3-氯甲基异噁唑，加入氰化亚铜，加热至30℃，反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取合并有机相，水洗饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-异噁唑乙腈。3-异噁唑乙酸的合成：在三口瓶中加入3-异噁唑乙腈和盐酸，加热至80℃反应，反应结束后，稀碳酸氢钠调pH为7.0左右，二氯甲烷萃取合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-异噁唑乙酸。3-异噁唑基乙酸苄酯的合成：在三口瓶中加入三氯甲烷、3-异噁唑乙酸20.0g和苄醇22.0g，溶解后再加入氯化亚砜28.0g和N,N-二甲基甲酰胺0.5g，加热至回流状态反应。反应结束后，水洗三遍，稀碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-异噁唑基乙酸苄酯。以上所述，仅为本专利技术较佳的具体实施方式，但本专利技术的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
的技术人员在本专利技术揭露的技术范围内，根据本专利技术的技术方案及其专利技术构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以丁烯腈和溴气发生加成反应，在羟胺的衍生物的作用下生成3‑氨基‑5‑甲基异噁唑；S2：再将3‑氨基‑5‑甲基异噁唑与在催化作用下，在低温下制成重氮盐，将重氮盐在盐酸环境下发生取代反应，将氨基取代，制成3，5‑二甲基异噁唑，去甲基化制成3‑氯甲基异噁唑；S3：再将3‑氯甲基异噁唑和氰化亚铜加入有机溶剂中，有机溶剂为二甲基亚砜，反应制备3‑异噁唑乙腈；S4：将3‑异噁唑乙腈加入盐酸中，水解得到3‑异噁唑乙酸；S5：将3‑异噁唑乙酸和苄醇加入二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中,加入氯化亚砜和催化剂为N,N‑二甲基甲酰胺反应得到3‑异噁唑基乙酸苄酯。

【技术特征摘要】
1.一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以丁烯腈和溴气发生加成反应，在羟胺的衍生物的作用下生成3-氨基-5-甲基异噁唑；S2：再将3-氨基-5-甲基异噁唑与在催化作用下，在低温下制成重氮盐，将重氮盐在盐酸环境下发生取代反应，将氨基取代，制成3，5-二甲基异噁唑，去甲基化制成3-氯甲基异噁唑；S3：再将3-氯甲基异噁唑和氰化亚铜加入有机溶剂中，有机溶剂为二甲基亚砜，反应制备3-异噁唑乙腈；S4：将3-异噁唑乙腈加入盐酸中，水解得到3-异噁唑乙酸；S5：将3-异噁唑乙酸和苄醇加入二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中,加入氯化亚砜和催化剂为N,N-二甲基甲酰胺反应得到3-异噁唑基乙酸苄酯。2.根据权利要求1所述的一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法，其特征在于，所述S...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴振，冯雪馨，房忠雪，杨锦明，胡志伟，詹浩晟，
申请(专利权)人：盐城锦明药业有限公司，盐城师范学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32