The present invention relates to benzimidazole derivatives, their preparation methods and medical uses. Specifically, the present invention relates to a benzimidazole derivative shown in general formula (I), its preparation method and medicinal salts, and their use as therapeutic agents, especially as bromine domain protein inhibitors, in which the definitions of substituents in general formula (I) are the same as those in the specification.
【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑类衍生物及其制备方法及其在医药上的用途
本专利技术属于医药领域,具体涉及一种新的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物,以及它们作为治疗剂,特别是作为溴结构域蛋白抑制剂的用途。
技术介绍
近年来,肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点,因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值,实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。溴结构域(bromodomain)是一种能识别N-乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域。含溴结构域的蛋白质的BET家族包括四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别,主要(但并非排外地)在组蛋白蛋白质的氨基末端尾巴(amino-terminaltail)发现N-乙酰化的赖氨酸残基。通过将转录因子募集至染色质内的具体基因组位置来调节基因表达。例如,组蛋白连接的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子,导致表达涉及细胞周期进程的基因子集(Yangetal.,Mol.Cell.Biol.28:967-976(2008))。BRD2和BRD3还起生长促进基因的转录调节剂的作用。近来的研究已经证实以BET溴结构域为靶点来治疗多种癌症((Zuberetal.,Nature478:524-528(2011);Mertzetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.108:16669-16674(2011);Delmoreetal.,Cell146:1-14,(2011);Da ...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:
【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:X1选自-CH=或-N=;X2选自-CH=或-N=;且X1和X2不同时为-N=;R1选自烷基;优选为甲基;R2选自氢原子或烷基;优选为甲基;R3选自烷基,其中所述的烷基进一步被一个或多个烷氧基所取代;R4选自卤素;R5选自氢原子、烷基、氰基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、=O、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9的取代基所取代;R6选自氢原子、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、=O、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9的取代基所取代;R7选自氢原子或烷基;优选为氢原子;R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、=O、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)R13、-C(O)OR13或-NR11C(O)R12的取代基所取代;或者,R8和R9与相连接的N原子一起形成一个4~8元杂环基,其中4~8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子,并且4~8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、=O、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)R13、-C(O)OR13或-NR11C(O)R12的取代基所取代;R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代;且p为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其为一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:Ra和Rb各自独立地选自氢原子或烷氧基,且Ra和Rb不同时为氢原子;所述的烷氧基优选为甲氧基;m为1、2、3或4;优选为1或2;n为1、2、3或4;优选为1或2;且R1、R2、R4~R7的定义如权利要求1中所述。3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其为一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:Ra为氢原子;Rb选自烷氧基,优选为甲氧基;m为1、2、3或4;优选为1或2;n为1、2、3或4;优选为1或2;且R1、R2、R4~R7的定义如权利要求1中所述。4.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员:吕贺军,关东亮,白骅,赵雯雯,王成喜,
申请(专利权)人:浙江海正药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:浙江,33
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