作为激酶抑制剂的杂环酰胺制造技术

一种作为激酶抑制剂的杂环酰胺。本发明专利技术公开了具有式(I)的化合物，其中X、Y、Z

Heterocyclic amide as kinase inhibitor

A heterocyclic amide as a kinase inhibitor. The invention discloses compounds with formula (I), wherein X, Y and Z are included.

【技术实现步骤摘要】
作为激酶抑制剂的杂环酰胺本申请是中国专利技术申请(专利技术名称：作为激酶抑制剂的杂环酰胺；申请号：201480021120.8；国际申请号：PCT/IB2014/059004；申请日：2014年2月14日)的分案申请。
本专利技术涉及抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其制备和使用方法。
技术介绍
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶，最初被称为RIP，其是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域((2005)TrendsBiochem.Sci.30,151-159)。RIP1死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1((1995)Cell81513-523)，TRAIL-R1和TRAIL-R2((1997)Immunity7,821-830)和TRADD((1996)Immunity4,387-396)，而RHIM结构域对结合其他包含RHIM结构域的蛋白非常关键，所述蛋白如TRIF((2004)NatImmunol.5,503-507)，DAI((2009)EMBORep.10,916-922)和RIP3((1999)J.Biol.Chem.274,16871-16875),(1999)Curr.Biol.9,539-542)，并通过这些相互作用实现其众多作用。RIP1是一种细胞信号传导的中心调节剂，其参与介导促存活和程序性细胞死亡通路二者，详细讨论如下。RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估[包括TLR3((2004)NatImmunol.5,503-507)，TLR4((2005)J.Biol.Chem.280,36560-36566)，TRAIL((2012)J.Virol.Epub,aheadofprint)，FAS((2004)J.Biol.Chem.279,7925-7933)]，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解((2003)Cell114,181-190)。通过TNF实现TNFR衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1((2006)Mol.Cell22,245-257)，TRAF2/5((2010)J.Mol.Biol.396,528-539)，TRADD((2008)Nat.Immunol.9,1037-1046)和cIAPs((2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.105,11778-11783)，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物I，它通过激活NFκB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台((2010)Sci.Signal.115,re4)。另外，在促进RIP1脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成((2011)CellDeathDis.2,e230)。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡((2012)FEBSJ278,877-887)。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这个复合物，通过RIP1实现磷酸化，通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞凋亡((2012)Cell148,213-227)；((2012)Cell148,228-243)；((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.109,5322-5327)。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活、细胞因子生成和细胞募集反应((2008Nat.Rev.Immunol8,279-289)。通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature477,330-334)，银屑病((2011)Immunity35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS107,21695-21700)，色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598–14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)((2011)Immunity35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576)，亨廷顿氏病((2011)CellDeathDis.2e115)，肾缺血再灌注损伤((2012)KidneyInt.81,751-761)，顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤((2013)GenesDev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)CellHost&Microbe15,23–35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell153,1–14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，NatureMedicineAdvanceOnlinePublication，2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物：其中：X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；Y为CH2或CH2CH2；Z1为N、CH或CR1；Z2为CH或CR2；Z3为N、CH或CR3；Z4为CH或CR4；R1为氟或甲基；R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
2013.02.15 US 61/765,664;2013.03.15 US 61/790,0441.根据式(I)的化合物或其盐：其中：X为CH2；Y为CH2或CH2CH2；Z1为N、CH或CR1；Z2为CH或CR2；Z3为N、CH或CR3；Z4为CH或CR4；R1为氟或甲基；R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述3-6元环烷基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；并且R2和R3中的另一个为卤素、氰基或(C1-C6)烷基；R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；R5为H或甲基；A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中羰基部分和L取代在环A的1,3位；m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基。2.根据权利要求1的化合物或其盐：其中：X为CH2；Y为CH2或CH2CH2；Z1为N、CH或CR1；Z2为CH或CR2；Z3为N、CH或CR3；Z4为CH或CR4；R1为氟或甲基；R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；R5为H或甲基；A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中羰基部分和L取代在环A的1,3位；m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基。3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中Y为CH2。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中：Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1为CR1，且Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z2为CH，Z3为CR3，且Z4为CR4；或Z1和Z4为CH，Z2为CR2，且Z3为CR3；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；或Z1为CH，Z2为CR2、Z3为CR3，且Z4为CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH或CR2，且Z4为CH；或Z1为N，Z2为CR2，且Z3和Z4为CH；或Z1为N，且Z2、Z3和Z4为CH。5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中Z1和Z3为CH，Z2为CR2和Z4为CR4。6.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH。7.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中R3为卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、B(OH)2、-COOH、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-CN所取代。8.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代。9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或噁二唑基；或A为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基；或A为哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基。10.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其为式(II)：其中A1和A4各为C，且A2、A3和A5各自独立地选自N和NH以形成三唑基环部分。11.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其盐，其中L为CH2。12.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其盐，其中B为任选取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基或四氢呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基或四氢呋喃基任选被一个或两个独立选择的(C1-C4)烷基取代基所取代；或B为未取代的(C3-C6)环烷基或苯基；或B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-。13.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其盐，其中B为未取代的苯基。14.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其盐，其中B为苯基，其被1或2个氟取代基取代。15.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其盐，其中-L-B为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基或(C3-C5)烯基氧基。16.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：X为CH2；Y为CH2或CH2CH2；Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1为CR1，且Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4；或Z1为N，Z2为CR2，且Z3和Z4为CH；或Z1为N，且Z2、Z3和Z4为CH；R1为甲基，R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基；R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；R5为H或甲基；A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；m为0，或m为1且RA为甲基；L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)；和B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、环戊基、环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基；或-L-B-RB为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2。17.根据权利要求1-5或7-16中任一项的化合物或其盐，其中R2为氟。18.根据权利要求1-5或7-17中任一项的化合物或其盐，其中R4为氟。19.根据权利要求1的化合物或其盐，其中X为CH2；Y为CH2；Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；R2为氟、氯、溴或-CH3；R3为5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；R4为氟；R5为H或甲基；A为三唑基；m为0；L为CH2；和B为环戊基或苯基。20.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中所述盐为所述化合物的药学上可接受的盐。21.化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物为：(S)-5-苄基-N-(2-氧代-7-(1H-吡唑-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；(S)-(3-(5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)硼酸；(S)-(3-(3-苄基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b...

【专利技术属性】
技术研发人员：D班德约帕德耶，PM艾达姆，PJ高夫，PA哈里斯，JU郑，J康，BW金，A拉克达瓦拉沙，小罗伯特W马奎斯，LK莱斯特，A拉曼，JM拉曼朱卢，CA塞翁，小罗伯特辛格豪斯，D张，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB