The present invention relates to an amine derivative containing carbonyl group, or its tautomer, stereoisomer, racemate, unequal mixture of enantiomers, geometric isomer, solvation, pharmaceutically acceptable salt or prodrug, and its use as a drug, especially as an immunomodulator, anti-inflammatory and anti-fibrotic agent. The use of dimensional drugs.
【技术实现步骤摘要】
一种含羰基的胺类衍生物及其制备方法和应用
在本专利技术属于药物领域,并具体涉及一种含羰基的胺类衍生物及其药物组合物以及含羰基的胺类衍生物及其药物组合物作为药物尤其是作为具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物的用途。
技术介绍
在免疫调节是指免疫系统中的免疫细胞和免疫分子之间,以及与其它系统如神经内分泌系统之间的相互作用,使得免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。免疫调节可比喻为机体的交响乐队,配合好-识别和清除抗原,对自身成分产生免疫耐受,维持内环境的稳定。配合差-病原微生物感染、肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反应。免疫调节是依靠免疫系统(Immunesystem)来实现的。编码炎性分子的基因是NF-κB反应性基因,对这些炎性分子转录的调控是NF-κB最主要的功能,也是研究最早而广泛的内容。许多因素可激活核转录因子NF-κB,使其从细胞质转位于细胞核,从而引起一系列炎症反应。因此抑制NF-κB的过度活化很可能成为治疗炎症较好的方法。目前已发现多种因素可以诱导NF-κB的活化,包括肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-β、脂多糖(LPS)、氧化剂、放射线、紫外线、病毒及其代谢产物等。抗原受体交联、钙离子载体、蛋白激酶PKC、抗原、植物凝集素PHA、刀豆素CONA等与细胞分裂、增殖有关的因素也可促进NF-κB的活化。炎症是机体对感染的一种防御反应,正常生理条件下,炎症对机体是有益的。在病理条件下,炎症也会引起一系列病理变化,会对机体造成损伤,如关节炎、败血症、组织器官纤维化和动脉粥样硬化等。当机体受到损伤时,巨噬细胞作为第一道免疫防线,会释放出一系列细 ...
【技术保护点】
1.一种式I、式II结构的含羰基的胺类衍生物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于式I、式II化合物具有如下结构:
【技术特征摘要】
1.一种式I、式II结构的含羰基的胺类衍生物,其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,其特征在于式I、式II化合物具有如下结构:,R1,R2,R3,R4和A,B,X的定义如下所示:A为五元或六元饱和或不饱和的碳环,碳杂环,稠合双环,稠合杂双环,B为五元或六元的杂芳环,饱和或不饱和的碳杂环;X为O或S;“”为单键或不存在;n=0,1,2,3或4;k=0,1,2,3或4;f=0,1或2,当f=0时,R4不存在;各R1,R3可以相同或不同,各自独立地为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)O-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)O-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)N(R5)-,稠合杂双环基-C(=O)N(R5)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)O-,螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)N(R5)-,螺杂双环基-C(=O)N(R5)-,R6R5N-,-C(=O)NR5R6,-OC(=O)NR5R6,-OC(=O)OR5,-N(R5)C(=O)NR5R6,-N(R5)C(=O)OR6,-N(R5)C(=O)-R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R5S(=O)tN(R6)-,R6R5N-烷基,R5S(=O)t-烷基,R5R6N-C(=O)-烷基,R6R5N-烷氧基,R5S(=O)t-烷氧基,R5R6N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR5,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;R2为氢,烷基,卤代烷基,烷基酰基,羟基烷酰基,卤代烷酰基,环烷基,环烷基酰基,烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷酰基,芳基,芳酰基,杂芳基,杂芳酰基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基酰基,杂环基烷酰基,叠氮基烷基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,-C(=O)NR5R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R6R5N-烷基,R5S(=O)t-烷基,R5R6N-C(=O)-烷基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR5,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中的芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,杂芳基,碳环基,杂环基的取代基取代;R4为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)O-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)O-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)N(R5)-,稠合杂双环基-C(=O)N(R5)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)O-,螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)N(R5)-,螺杂双环基-C(=O)N(R5)-,R6R5N-,-C(=O)NR5R6,-OC(=O)NR5R6,-OC(=O)OR5,-N(R5)C(=O)NR5R6,-N(R5)C(=O)OR6,-N(R5)C(=O)-R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R5S(=O)tN(R6)-,R6R5N-烷基,R5S(=O)t-烷基,R5R6N-C(=O)-烷基,R6R5N-烷氧基,R5S(=O)t-烷氧基,R5R6N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR5,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;R7可以相同或不同,各自独立地为氢,R6R5NC(=O)-,R6OC(=O)-,R6C(=O)-,R6R5NS(=O)-,R6OS(=O)-,R6S(=O)-,R6R5NS(=O)2-,R6OS(=O)2-,R6S(=O)2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基;各R5和R6独立地为氢,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基;当R6和R5连在同一个氮原子上时,R6,R5和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环,稠合双环或螺双环;上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子;上述R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基(如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C=O),氧代(=O),硫代(=S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。2.根据权利要求1所述化合物,A环为式III-1-式X所示结构,B环为式XI-XIII所示结构:其中T1,T2,T3,T4,T5,T6,V1,V2,V3各自独立的为C,CR1,N,NR1,O,S,Se;W1,W2,W3,W4,Q1,Q2,Q3各自独立的为C,CR3,N,NR3,O,S,Se;“”为单键或不存在;各R1,R3如下所示:各R1,R3可以相同或不同,各自独立地为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C5烯基,C2-C5炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R6R5N-,-C(=O)NR5R6,-OC(=O)NR5R6,-OC(=O)OR5,-N(R5)C(=O)NR5R6,-N(R5)C(=O)OR6,-N(R5)C(=O)-R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R5S(=O)t-NR6-,R6R5N-C1-C6烷基,R5S(=O)t-C1-C6烷基,R5R6N-C(=O)-C1-C6烷基,R6R5N-C1-C6烷氧基,R5S(=O)t-C1-C6烷氧基,R5R6N-C(=O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR5,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地...
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