作为USP30抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUB)的抑制剂的方法。特别地，本发明专利技术涉及抑制泛素C‑末端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的方法。本发明专利技术还涉及DUB抑制剂在治疗涉及线粒体功能障碍的状况和癌症中的用途。本发明专利技术的化合物包括具有式(I)的化合物

1- cyanopyrrolidine derivatives as USP30 inhibitors

The present invention relates to new compounds and methods for preparing inhibitors of ubiquitination enzyme (DUB). In particular, the present invention relates to a method for inhibiting ubiquitin C terminal hydrolase 30 or ubiquitin specific peptidase 30 (USP30). The invention also relates to the use of DUB inhibitors in the treatment of mitochondrial dysfunction and cancer. The compounds of the invention include compounds with formula (I).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为USP30抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物本专利技术涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUB)抑制剂的方法。具体而言，本专利技术涉及泛素C-末端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制。本专利技术还涉及DUB抑制剂在治疗涉及线粒体功能障碍的状况和治疗癌症中的用途。专利技术背景在本说明书中对明显在先公布的文件的列出或讨论不应必然视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素通过去泛素化酶(DUB)共价结合靶蛋白或从靶蛋白上裂解，在去泛素化酶中人细胞中存在大约95种DUB，它们基于序列同源性被分成亚家族。USP家族的特征在于它们共同的Cys和His盒，该盒包含对于它们的DUB活性至关重要的Cys和His残基。泛素化和去泛素化过程涉及许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体的修饰、DNA转录的调节和DNA修复。因此，泛素系统涉及许多疾病状态的发病机制，所述的疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生(Clague等人，PhysiolRev93:1289-1315，2013)。泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和分裂事件经由许多关键因素(如线粒体融合蛋白)的泛素化通过翻译后调控而得到调节。尽管已知泛素连接酶(如帕金蛋白)使许多线粒体蛋白质泛素化，但是直到最近，去泛素化酶仍然是难以理解的。USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质(Nakamura等人，MolBiol19:1903-11，2008)。它是具有线粒体寻址信号的唯一去泛素化酶，并且已显示它使许多线粒体蛋白质去泛素化。已证明USP30抵抗帕金蛋白介导的线粒体自噬，并且USP30活性的下降可以拯救线粒体自噬中帕金蛋白介导的缺陷(Bingol等人，Nature510:370-5，2014)。线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低以及活性氧物质(ROS)产生的调节。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中发挥作用，包括，但不限于，在神经变性疾病(例如，帕金森病(PD)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化)、癌症、糖尿病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病(例如，精神分裂症)和骨关节炎。例如，帕金森病影响全世界约1000万人(帕金森病基金会(Parkinson’sDiseaseFoundation))，且其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。PD潜在的确切机制尚不清楚；然而，线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病二者的特征，以及毒素诱导的帕金森综合征中的特征。帕金蛋白是涉及早发性PD的许多蛋白质之一。虽然大多数PD病例与α-突触核蛋白中的缺陷相关，但10％的帕金森病例与特定的基因缺陷有关，其中之一是在泛素E3连接酶帕金蛋白中。帕金蛋白和蛋白激酶PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)共同作用使导致线粒体自噬的受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化。线粒体自噬的失调导致氧化性应激提高，它被描述为PD的特征。因此，抑制USP30可能是治疗PD的潜在策略。例如，具有导致活性降低的帕金蛋白突变的PD患者可以通过抑制USP30得到治疗性代偿。据报道，USP30的耗尽增强了线粒体的线粒体自噬清除，并且还增强了帕金蛋白诱导的细胞死亡(Liang等人，EMBOReports2015DOI：10.15252/embr.201439820)。还显示USP30调节与帕金蛋白超表达无关的BAX/BAK-依赖性细胞凋亡。USP30的耗尽使癌细胞对BH-3模拟物(如ABT-737)敏感，而不需要帕金蛋白超表达。因此，已针对USP30证明了抗细胞凋亡作用，因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。在治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂硼替佐米批准后，泛素-蛋白酶体系统作为治疗癌症的靶标已获得关注。使用硼替佐米的延长治疗受限于其相关毒性和耐药性。然而，预期靶向蛋白酶体的泛素-蛋白酶体途径上游的特定方面(如DUB)的治疗策略被更好的耐受(Bedford等人，NatureRev10:29-46，2011)。因此，对于抑制DUB(如USP30)的化合物和药物组合物存在需求，它们用于治疗观察到DUB活性的适应证，包括，但不限于，涉及线粒体功能障碍的状况和癌症。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：m是0至3的整数；每次出现的R1独立地选自氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的3-6元环；R2表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或R2与R3一起形成任选进一步被取代的环；R3表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或R3与R2一起形成任选进一步被取代的环，或R3与X一起形成任选被取代的环；L表示键、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基连接基或与X和R3形成环的一部分；X表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或X与R3一起形成任选被取代的环。在一方面，本专利技术还涉及包含本专利技术的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一方面，本专利技术的化合物可用于治疗癌症或涉及线粒体功能障碍的疾病或状况。附图简述图1是显示使用荧光偏振测定法测定的USP30的蛋白水解活性的图。将所示的不同体积的纯化USP30与经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽一起孵育。专利技术详述下面的定义和解释用于包括说明书和权利要求书在内的整个文件中使用的术语。对如本申请中所述的化合物(例如式(I)化合物)的提及包括对式(I)和式(II)的提及，包括其任意子通式的实施方案，例如式(IA)、(IB)或(IC)(包括其所有子通式的实施方案)。当式(I)或(II)化合物的任意基团被称为任选被取代时，该基团可以是被取代的或未被取代的。取代可以为特定取代基的一个或多个，所述的取代基可以相同或不同。将被理解的是，将选择取代基的数量和性质以避免任意空间上不合需求的组合。在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、亚烯基或炔基取代基(或连接基)基团或取代基中的烷基、烯基部分可以是直链或支链的。烷基、亚烷基、烯基和亚烯基链还可以包括居间的杂原子，例如氧。Cx-Cy烷基是指具有x-y个碳原子的饱和脂族烃基，其可以是直链或支链的。例如C1-C6烷基包含1至6个碳原子且包括C1、C2、C3、C4、C5和C6。“支链”是指基团上存在至少有一个碳分支点。例如，叔丁基和异丙基都是支链基团。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.30 GB 1521109.71.具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：m是0至3的整数；每次出现的R1独立地选自氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的3-6元环；R2表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或R2与R3一起形成任选进一步被取代的环；R3表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或R3与R2一起形成任选进一步被取代的环，或R3与X一起形成任选被取代的杂环基或杂芳基环；L表示键、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基连接基或与X和R3一起形成任选被取代的杂环基或杂芳基环的一部分；X表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或X与R3一起形成任选被取代的杂环基或杂芳基环。2.权利要求1的化合物，其中R1独立地选自氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C1-C6烷氧基。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2和R3一起形成任选进一步被取代的4至10元杂环。4.权利要求3的化合物，其中所述的杂环进一步被一个或多个-Q2-(R5)p取代，其中每个Q2-(R5)p相同或不同，且其中：p是0或1；Q2表示卤素、氰基、氧代、硝基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-CONR′R″、-NR′COR″、-NR′CONR″R″′、-COR′、-C(O)OR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR′SO2R″、NR′SO2NR″R″′、-NR′C(O)OR″、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、任选被取代的炔基、共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C(O)O、-CONR′-、-NR′-、-NR′CO-、-NR′CONR″-、-SO2NR′-、NR′SO2-、-NR′SO2NR″-、-NR′C(O)O-、-NR′C(O)OR″、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基；以及R′、R″和R″′各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基。5.权利要求4的化合物，其中R5被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、氰基、氧代、硝基-ORd、-SRd、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、-NRdCONReRf、-CORd、-C(O)ORd、-SO2Rd、-SO2NRdRe、-NRdSO2Re、NRdSO2NReRf、-NRdC(O)ORe、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的–C2-C6烯基、任选被取代的-C2-C6炔基、-Q5-Rd、-Q5-NRdCONReRf、-Q5-NRdRe、-Q5-CORd、-Q5-NRdCORe、-Q5-NRdC(O)ORe、-Q5-SO2Rd、Q5-CONRdRe、-Q5-CO2Rd、-Q5-SO2NRdRe、–Q5-NRdSO2Re和–Q5-NRdSO2NReRf；Q5表示共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；以及Rd、Re和Rf各自独立地表示氢、C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、环烷基、杂芳基或芳基环。6.上述任一权利要求的化合物，其中X表示任选被取代的3至14元环。7.权利要求6的化合物，其中所述的3至14元环被一个或多个-Q1-(R4)n取代，其中每个-Q1-(R4)n相同或不同，且其中：n是0或1；Q1表示卤素、氰基、氧代、硝基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-CONR′R″、-NR′COR″、-NR′CONR″R″′、-COR′、-C(O)OR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR′SO2R″、NR′SO2NR″R″′、-NR′C(O)OR″、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-CONR′-、-NR′-、-NR′CO-、-NR′CONR″-、-SO2NR′-、NR′SO2-、-NR′SO2NR″-、-NR′C(O)O-、-NR′C(O)OR″、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基；R4表示任选被取代的3至10元环；以及R′、R″和R″′各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的C1-C6亚烷基。8.权利要求7的化合物，其中R4被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、氰基、氧代、硝基-ORa、-SRa、-NRaRb、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-CORa、-C(O)ORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-NRaC(O)ORb、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、任选被取代的-C2-C6炔基、-Q4-Ra、-Q4-NRaCONRbRc、-Q4-NRaRb、-Q4-CORa、-Q4-NRaCORb、-Q4-NRaC(O)ORb、-Q4-SO2Ra、Q4-CONRaRb、-Q4-CO2Ra、-Q4-SO2NRaRb、-Q4-NRaSO2Rb和–Q4-NRaSO2NRbRc；Q4表示共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；以及Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢、C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、环烷基、杂芳基或芳基环。9.上述任一权利要求的化合物，其中L表示共价键或任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基，特别是L表示共价键或亚甲基。10.上述任一权利要求的化合物，其中m是0或1。11.上述任一权利要求的化合物，其中由R2和R3形成的环选自1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基、1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、2,2-二氧代苯并[c][1,2,5]噻二唑-1(3H)-基、1,4-二氢-3H-吡啶并[3,4-c][1,2,6]噻二嗪-3-基和1,4-二氢-3H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-3-基。12.上述任一权利要求的化合物，其中X选自氢、甲基、苯基、9H-咔唑、异唑、吡唑、吡啶、苯并咪唑、嘧啶、苯并吗啉和吡咯烷。13.根据权利要求1的化合物，它具有式(II)的结构或其药学上可接受的盐，其中：m是0至3的整数；每次出现的R1独立地选自氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的3-6元环；R2表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或R2与R3一起形成任选进一步被取代的环；R3表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或R3与R2一起形成任选进一步被取代的环，或R3与X一起形成任选被取代的环；L表示键、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基连接基或与X和R3形成环的一部分；X表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的环，或X与R3一起形成任选被取代的杂环基环。14.根据权利要求1的化合物，它具有式(IIA)的结构或其药学上可接受的盐，其中：m是0至3的整数；每次出现的R1独立地选自氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的3至6元环；环A表示任选进一步被取代的4至10元杂环基环；L表示键、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基连接基；X表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的环。15.上述任一权利要求的化合物，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、硝基和SF5。16.权利要求1中所定义的式(I)的化合物，它选自由下列化合物组成的组：(S)-3-(5-(3-(异唑-5-基)苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈(R)-3-(5-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈(R)-3-(1,1-二氧代-5-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈(R)-3-(5-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈(R)-3-(1,1-二氧代-5-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈(R)-3-(5-(4-(2-羟基乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈3-(5-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈(R)-3-(5-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲腈(3R)-3-(1,1-二氧代-5-(1-(吡啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·I·肯普，M·L·施托克利，A·马丁，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB