包含无定形艾默德斯的制剂制造技术

本发明专利技术涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形艾默德斯的制剂、包含所述制剂的药物产品，以及它们用于抵抗动物或人中的体内寄生虫的用途。

A preparation containing an amorphous Amer

The invention relates to the preparation of the amorphous amrodis in the polyvinylpyrrolidone matrix, the drug products containing the preparation, and the use of them to resist the parasites of animals or human beings.

【技术实现步骤摘要】
包含无定形艾默德斯的制剂本申请是2012年12月18日提交的专利技术名称为“包含无定形艾默德斯的制剂”的第201280064016.8号专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形艾默德斯(emodepside)的制剂、包含所述制剂的药物，以及它们用于抵抗动物或人中的体内寄生虫的用途。
技术介绍
环状的缩酚酸肽(depsipeptide)艾默德斯——其具有驱虫活性——已知于WO93/19053。许多应用形式已经有所记载，例如基于淀粉的挤出物(WO02/00202)，或者具有延迟释放作用的固体剂型(WO2009/135593A2)。Kachietal.(Jpn.J.Pharmacol.77(1998)235-245)描述了无定形和多晶型晶体形式的环八缩酚酸肽PF1022A。Schütte(PhD论文,Bonn2004)描述了“UntersuchungenzurKomplexierbarkeitvonpharmazeutischenWirkstoffenmitAmylosedurchExtrusionmit”[通过用高直链淀粉挤出研究含直链淀粉的药物活性物质的相容性(Studiesonthecomplexabilityofpharmaceuticalactivesubstanceswithamylosebyextrusionwithhigh-amylosestarches)]。在其中还描述了使用淀粉作为基质的艾默德斯挤出物。艾默德斯为一种渗透性差的微溶性药物。其在pH4–10的水中的溶解度为5–7mg/l。所述活性物质通常具有较差的生物利用度。因此，需要具有改善的生物利用度的艾默德斯制剂。
技术实现思路
目前已经发现，无定形艾默德斯相较于结晶艾默德斯在具体基质中具有更好的水溶解度和非常好的生物利用度。本专利技术涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯的制剂。本专利技术还涉及包含所述制剂的药物。本专利技术还涉及本专利技术的制剂或包含本专利技术的制剂的药物用于防治人或动物中的体内寄生虫的用途。具体实施方式INN艾默德斯表示具有以下系统名称的化合物：环[(R)-乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-3-(对吗啉代苯基)乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-3-(对吗啉代苯基)乳酰-N-甲基-l-亮氨酰。艾默德斯记载于WO93/19053并且具有下式：原则上，本专利技术的制剂可以包括其他活性物质。根据结构，活性物质可以立体异构形式或作为立体异构体混合物(例如作为对映异构体或作为外消旋体)存在。活性物质艾默德斯共有8个手性C原子——4个L-亮氨酸单元、2个D-乳酸单元和2个D-聚乳酸单元。然而，合成是对映选择性的(anenatioselective)，使发酵过程仅产生了PF1022A的一种对映异构体。在本专利技术的制剂中，艾默德斯以无定形状态存在。无定形意为原子以无序结构存在。在结晶物质或结晶区的情况中，原子既具有短程序又具有长程序。相比之下，无定形物质仅具有短程序。活性物质的结晶度可例如借助于差动量热法(dynamicdifferentialcalorimetry)或X射线衍射法确定。在量热测量的情形中，测量的是熔融焓，换言之，测量的是熔融晶体所必需的能量。如果活性物质以完全无定形状态存在，在加热时可能测量不到吸热焓的变化。当使用X射线衍射作为测量方法时，测量的是分子链之间的距离。在无定形状态中，不存在规则的距离，这导致在衍射图谱中宽的分布并且没有清晰的峰。其他检查无定形状态的可能性为密度测量、X射线衍射、红外光谱法和核磁共振光谱法。在本专利技术的制剂中，至少50重量％，优选至少70重量％，尤其优选至少80重量％，极特别优选至少90重量％的比例的艾默德斯以无定形状态存在，所述百分比基于艾默德斯的总量计。如有疑问，通过差动量热法确定无定形艾默德斯的含量。艾默德斯存在于聚乙烯基吡咯烷酮基质中。合适的“聚乙烯基吡咯烷酮”不仅为纯净的聚乙烯基吡咯烷酮，也为它们的衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮衍生物的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮，PVP)为可商购的亲水性聚合物。可获得各种类型的PVP。具有相对低分子量的PVP通常被用作片剂的粘合剂。在水性介质中，PVP会膨胀和腐烂。所使用的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物优选是水溶性的。通常，它们是直链的、非交联的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物。本专利技术使用的纯净的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物通常具有在12至90，优选12至30范围内的K值。聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物的K值与粘度和分子量有关并且可通过本身已知的方法确定。如有疑问，将使用在EuropeanPharmacopeia(Ph.Eur.)中找到的K值信息。优选地，纯净的聚乙烯基吡咯烷酮具有的K值为12至90，尤其优选12至25，极特别优选12至17。聚乙烯基吡咯烷酮衍生物通常为聚乙烯吡咯烷酮共聚物。在聚乙烯吡咯烷酮共聚物的情况中，将优选使用具有K值为25-30的聚合物。优选的聚乙烯基吡咯烷酮衍生物为共聚维酮(例如BASF的KollidonVA64)。其为比例为6:4的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物，K值为约30。所述制剂通常包括至少50重量％，优选至少66重量％，尤其优选75重量％的聚乙烯基吡咯烷酮。上述聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物和某些混合物的细节可在下列书中找到：“Kollidon,Polyvinylpyrrolidoneforthepharmaceuticalindustry”,第9次修订版,BASFPharmaIngredients,Germany,2008。存在至少两种本身已知的方法用于制备本专利技术的制剂：溶剂共沉淀和熔融挤出。在溶剂共沉淀的情况中，将艾默德斯与聚合物一起溶解于溶剂中，随后再次除去溶剂，例如使用减压和任选地，高温除去溶剂。合适的为活性物质和聚合物均会溶解于其中的溶剂和溶剂混合物。适于本专利技术的制剂的物质为，例如，乙醇、乙腈、甲醇、丙酮和异丙醇或它们的混合物。在溶剂共沉淀中使用的聚合物优选为K值在12和30之间，优选在12至17之间的聚乙烯基吡咯烷酮，因为这比具有更大K值的聚乙烯基吡咯烷酮更易于从中除去溶剂。在熔融挤出的情况中，将活性物质与聚合物混合并转移至挤出机中。挤出温度低于活性物质的熔点。在艾默德斯的情况中，挤出可以在80至190℃之间，优选在140至180℃之间发生。热力学最稳定的艾默德斯修饰物的熔点为192℃。在挤出过程中，艾默德斯溶于聚合物，一经冷却，其即以无定形状态沉淀。通常，优选的聚乙烯基吡咯烷酮为具有低的玻璃转化温度从而不会损害活性物质的稳定性的那些。此外，玻璃转化温度不应太低从而确保特定程度的储存稳定性。可推荐的聚合物为玻璃转化温度为至少80℃，但显著低于艾默德斯的熔点，即80℃至160℃，优选80℃至140℃的那些。K值为12的聚乙烯吡咯烷酮的玻璃转化温度为约90℃，K值为25的聚乙烯吡咯烷酮的玻璃转化温度为约155℃。在熔融挤出的情况中，还可向系统中加入表面活性剂。原则上合适的表面活性剂为常规药学上可接受的粉状或液体状的表面活性剂。可以提及的实例为：聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制剂，其在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮基质包含K值在12至30范围内的聚乙烯基吡咯烷酮衍生物。

【技术特征摘要】
2011.12.21 EP 11194878.21.制剂，其在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮基质包含K值在12至30范围内的聚乙烯基吡咯烷酮衍生物。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮衍生物为共聚维酮。3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮衍生物为K值约30的比例6:4的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物，。4.药物组合物用于制备治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：范卡特朗格劳·卡尼甘迪，P·朗格，汉斯尤尔根·哈曼，P·克莱恩布德，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE