驱蠕虫组合及其使用方法技术

本发明专利技术涉及兽医学组合物，包含有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯；和药学上可接受的载体，其用于治疗或预防哺乳动物中的寄生物感染，其中所述寄生物显示对用大环内酯单独处理或预防的抗性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】驱蠕虫组合及其使用方法有关申请的援引加入本申请要求2015年4月2日提交的U.S.临时申请号62/142304的优先权益处，通过援引将其全部并入本文。任何前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本专利技术的实施中。本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本专利技术的现有技术。专利
本专利技术涉及驱蠕虫组合，其包含至少一种大环内酯和至少一种环状缩肽，用于治疗寄生性抗性蠕虫或肠虫感染。本专利技术也涉及用化合物来制备药物的用途；以及涉及治疗，其包括将化合物给予需要治疗的哺乳动物。此外，本专利技术涉及包含化合物的药物组合物和试剂盒。本专利技术也提供根除、控制和预防哺乳动物寄生物侵染的改善方法。专利技术背景动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如丝虫和蠕虫。动物和人类也罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其最频繁地由一类描述为线虫或蠕虫的寄生虫引起。这些寄生物导致猪，绵羊，马，和牛中的严重经济损失并且影响家畜和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属，蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。严重危害哺乳动物的一类内寄生物是犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)，也称为恶丝虫。最常见的宿主是狗和猫，但是其它哺乳动物比如雪貂和浣熊也可以被感染。犬恶丝虫经过数个生命阶段，然后它们变为成虫，感染宿主哺乳动物的肺动脉。蠕虫需要蚊子作为中间阶段来完成其生命循环。在犬被叮咬蚊子的初始感染与蠕虫成熟为成虫生活在心脏中之间的时间段在犬中需要6至7个月，并且称为"显露前时间段(prepatentperiod)"。L3幼虫在蚊子摄食血液期间迁移至蚊子口器部分(下唇)，离开蚊子并沉着在犬皮肤上，然后它们在此通过叮咬创伤迁移入宿主。绝大多数L3幼虫于感染后1-3天内在犬皮下组织中蜕皮为四龄期幼虫(L4s)。然后，它们迁移至胸腹肌肉，并且在感染后45至60天蜕皮为五龄期(L5，未成熟的成虫)。在感染之后75至120天，这些未成熟的犬恶丝虫然后进入血流并携带通过心脏，居留在肺动脉中。在感染之后大约7个月，犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)成虫达到成熟期并且在肺动脉和右心室中有性繁殖。雄性成虫长约15cm而雌性则长约25cm，并且它们作为成虫的正常寿命据计算为约5年。在交配之后，雌性蠕虫将称为微丝蚴(或L1)的幼虫释放入循环中。微丝蚴在血流中循环长达两年，等待其生命循环中在吸血蚊肠内的下一个阶段。在被蚊子咽下的情况下，微丝蚴发生一系列蜕皮成为传染性的三龄期幼虫，然后迁移至蚊子的唾腺，它们在此等待感染又一宿主。犬恶丝虫感染是严重和威胁生命的疾病。犬恶丝虫感染是可预防的并且在犬恶丝虫流行地区中预防处理是优先的。用杀成虫剂(例如美拉索明二盐酸盐)处理成虫犬恶丝虫感染是高成本的和能够导致严重的不利副作用，从而广泛使用的是通过每月给予药物打断幼虫发展来进行预防。在犬中的犬恶丝虫预防性治疗的目的是通过下述停止犬恶丝虫感染：灭除通过蚊子沉着并首先进入犬中的阶段，三龄期幼虫(L3)，以及幼年和成熟中的四龄期幼虫(L4)。大环内酯(MLs)能够每月用于未感染的犬以抑制成虫繁殖和除去微丝蚴，由此减少传播和逐渐导致成虫减少(VeterinaryParasitology2005Oct24133(2-3)197-206)。大环内酯(例如依维菌素，密比霉素肟，莫昔克丁(moxidectin)，和司拉克丁(selamectin))是最通常使用的化学预防剂并且以月或六个月为间隔给予。这些药物已有效地对抗在前30天内发展的犬恶丝虫三龄期幼虫(L3)和L4，从而预防由成虫引起的疾病。然而，近年来报告了增加数量的效力缺乏(LOE)情况，其中尽管每月接受预防性剂量的大环内酯药物，犬还是发展出成虫犬恶丝虫感染。例如，Atkins等人(VeterinaryParasitology206(2014)106-113)最近报告增加数量的犬测出犬恶丝虫抗原阳性的情况，尽管接受了犬恶丝虫预防性给药；这意味着犬恶丝虫已发展出对犬恶丝虫预防剂的选择性抗性(AmericanHeartwormSociety,2010.HeartwormPreventiveResistance.IsitPossible,vol.37.BulletinoftheAmericanHeartwormSociety,pp.5.)。在最近报告的研究中，在诱导的犬恶丝虫感染模型中已鉴定出，尤其是JYD-34犬恶丝虫品系的犬恶丝虫分离株显示小于100％的犬恶丝虫预防性产品易感性(Blagburnetal.,ComparativeefficacyoffourcommerciallyavailableheartwormpreventiveproductsagainsttheJYD-34laboratorystrainofDirofilariaimmitis.In:ProceedingsoftheTriennialHeartwormSymposium,vol.14,p.39(摘要)；和Blagburnetal.,Evidenceofgeneticselectionfollowingtreatmentofaheartworm-infected,microfilaremicdogwithincreasingdosagesofivermectin[摘要].Proc.Am.Assoc.Vet.Parasitol.58,31.)。许多研究已显示犬恶丝虫幼虫对大环内酯例如依维菌素和密比霉素肟的某种抗性。(J.Vet.Intern.Med.2011；25:61-64和Can.Vet.J.2011Dec；52(12):1279-1280)。最近已报告的是，高频率的基因型标记物与潜在大环抗性相关，例如某些犬恶丝虫品系在编码P-糖蛋白的基因的位点11和618(GG-GG)具有单核苷酸多态现象，显示对依维菌素的某种抗性(TopicsinCompanionAnimalMedicineVolume26,Issue4,November2011,Pages186-192；VeterinaryParasitology176(2011)374-381；和Parasites&Vectors2014,7:494)。另外，最近的报告指出用依维菌素，密比霉素肟或司拉克丁处理犬恶丝虫MP3品系的普通预防方案的不完全效力(http:/本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防哺乳动物中寄生物感染的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的：a)至少一种环状缩肽；和b)至少一种大环内酯；和药学上可接受的载体；其中寄生物感染包含对用大环内酯单独处理或预防有抗性的寄生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.02 US 62/142,3041.治疗或预防哺乳动物中寄生物感染的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的：a)至少一种环状缩肽；和b)至少一种大环内酯；和药学上可接受的载体；其中寄生物感染包含对用大环内酯单独处理或预防有抗性的寄生物。2.根据权利要求1的方法，还包含吡喹酮或依西太尔或其组合。3.根据权利要求1的方法，其中有效量是加合有效量或增效有效量。4.根据权利要求1的方法，其中寄生物是犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)。5.根据权利要求1的方法，其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系。6.根据权利要求1的方法，其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系的三龄期幼虫(L3)或四龄期幼虫(L4)或其组合。7.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽是24-元环八缩肽。8.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽是艾莫德斯(emodepside)，PF1022A，PF1022A衍生物或其组合。9.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽是艾莫德斯。10.根据权利要求1的方法，其中给予的大环内酯是阿维菌素(avermectin)，密比霉素(milbemycin)或其组合。11.根据权利要求1的方法，其中给予的大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，雷皮菌素(lepimectin)，司拉克丁(selamectin)，密比霉素肟和莫昔克丁(moxidectin)或其组合；而环状缩肽选自艾莫德斯，PF1022A，和PF1022A衍生物或其组合。12.根据权利要求1的方法，其中给予的大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素肟和莫昔克丁或其组合。13.根据权利要求1的方法，其中组合物的大环内酯是依维菌素。14...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·波德森，L·哈姆兰德，
申请(专利权)人：梅里亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US