抗寄生物的异噁唑啉化合物、包含它们的长效可注射制剂、其方法和用途技术

本发明专利技术涉及用于与动物中的寄生物斗争的长效可注射组合物，其包含至少一种异噁唑啉活性剂、液体PEG和/或中性油、任选的共溶剂、和任选的药学上可接受的添加剂或赋形剂。本发明专利技术也提供了对外寄生物具有持久效力的新异噁唑啉活性剂。本发明专利技术还提供了改进的用于根除、防治和预防动物中的寄生物感染和侵扰的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用本发明专利技术的新的异噁唑啉化合物和长效可注射组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗寄生物的异噁唑啉化合物、包含它们的长效可注射制剂、其方法和用途
本专利技术提供了杀虫的和抗寄生物(antiparasitic)的异噁唑啉化合物，和包含至少一种异噁唑啉活性剂、液体聚乙二醇(PEG)和任选的共溶剂的长效可注射组合物。本专利技术还提供了这些化合物和组合物对抗害虫和寄生物(包括外寄生物(ectoparasite)(例如，蚤或蜱)和/或内寄生物(endoparasite))的用途，以及用于防治害虫和预防或治疗动物中的寄生物感染和侵扰的方法。相关申请的交叉引用本申请要求2016年2月24日提交的美国临时申请号62/299,333和2016年8月25日提交的美国临时申请号62/379,348的权益，它们二者通过引用并入本文。
技术介绍
动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易受寄生物侵扰/感染。这些寄生物可以是外寄生物(诸如蚤、蜱和寄生蝇)和内寄生物(诸如线虫和其它蠕虫)。驯化的动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生物侵扰：-蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalidesspp.)，诸如猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；-蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalusspp.)、硬蜱属(Ixodesspp.)、革蜱属(Dermacentorspp.)、钝眼蜱属(Amblyommaspp.)等)；-螨(例如蠕形螨属(Demodexspp.)、疥螨属(Sarcoptesspp.)、耳疥螨属(Otodectesspp.)等)；-虱(例如嚼虱属(Trichodectesspp.)、姬螯螨属(Cheyletiellaspp.)、毛虱属(Linognathusspp.)等)；-蚊(伊蚊属(Aedesspp.)、库蚊属(Culexspp)、按蚊属(Anophelesspp.)等)；和-蝇(黑角蝇属(Haematobiaspp.)、家蝇属(Muscaspp.)、螫蝇属(Stomoxysspp.)、皮蝇属(Dermatobiaspp.)、锥蝇属(Cochliomyiaspp.)等)。蚤是一个特别问题，因为它们不仅不利地影响动物或人的健康，而且会产生大量心理学应激。此外，蚤还可能将病原性因子传播至动物和人类，诸如绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidiumcaninum))。类似地，蜱也对动物或人的身体和心理学健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题是，它们是人类和动物中的病原性因子的载体。蜱可传播的主要疾病包括疏螺旋体病(由布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或由巴贝虫属(Babesiaspp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(例如洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中导致炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。同样地，家畜也易受寄生物侵扰。例如，牛和其它牛科动物受大量寄生物影响。在一些地区在牛中流行的寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)的蜱，特别是微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(Rhipicephalusdecoloratus)和具环扇头蜱(Rhipicephalusannulatus)种的那些。蜱诸如微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)(以前的微小牛蜱(Boophilusmicroplus))是难以防治的，因为它们在放牧家畜的牧场产卵。该种蜱被认为是单宿主蜱，其在一只动物上度过未成熟和成虫阶段，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命周期是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)还可以侵扰水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担可以降低产量并损害兽皮，以及传播疾病诸如巴贝虫病(“牛热病”)和微粒孢子虫病。动物和人类也遭受内寄生物感染，包括例如蠕虫病，其由归类为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生物引起。这些寄生物不利地影响动物的营养，并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，以及影响伴侣动物和家禽。在动物和人类的胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)和在血液或其它组织和器官中存在的寄生物诸如丝虫和类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。近年来，已经证实含有异噁唑和异噁唑啉的化合物对危害动物的寄生物是有效的。例如，US7,964,204(授权给DuPont，通过引用整体并入本文)公开了根据下面式(I)的异噁唑啉化合物，其对外寄生物和/或内寄生物是有活性的。另外，公开的专利申请号US2010/0254960A1、WO2007/070606A2、WO2007/123855A2、WO2010/003923A1、US7951828和US7662972、US2010/0137372A1、US2010/0179194A2、US2011/0086886A2、US2011/0059988A1、US2010/0179195A1和WO2007/075459A2和美国专利号7,951,828和7,662,972描述了不同的其它杀寄生物异噁唑啉化合物。其它公开的描述不同的其它杀寄生物异噁唑啉化合物和包含它们的组合物的专利申请包括WO2007/079162A1、WO2008/154528A1、WO2009/002809A2、WO2011/149749A1、WO2014/439475A1、US8,466,115、WO2012/120399、WO2014/039484、WO2014/189837、(Zoetis)和WO2012120135A1(Novartis)。WO2012/089623描述了包含糖原质的局部局限性异噁唑啉组合物。WO2013/039948A1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的局部兽用组合物，且WO2013/119442A1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的口服兽用组合物诸如软咀嚼剂。除了局部和口服剂型以外，有时可能将活性剂配制为长效组合物，这取决于例如各种活性剂的生理化学性质；这些性质包括，例如，溶解度、生物利用度等。例如，US6,733,767和US8,362,086提供了长效可注射组合物，其包含生物活性物质(例如，阿维菌素或米尔倍霉素)和生物学上可接受的聚合物。尽管在以上文件中描述了高活性的异噁唑啉活性剂和包含单独的异噁唑啉活性剂或与其它活性剂组合的异噁唑啉活性剂的组合物，仍然需要具有改善的效力、生物利用度和覆盖范围的更有效的异噁唑啉化合物和兽医组合物和方法，以保护动物免于内寄生物和/或外寄生物。更具体地，需要开发包含异噁唑啉化合物的长效可注射组合物，其具有良好生物利用度，并表现出减少的注射部位刺激，同时仍然在长持续时间(例如，从三(3)个月至六(6)个月)中对寄本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.杀虫的和杀寄生物的式(Ie)的异噁唑啉化合物或其药学上或农业上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.24 US 62/299,333;2016.08.25 US 62/379,3481.杀虫的和杀寄生物的式(Ie)的异噁唑啉化合物或其药学上或农业上可接受的盐：2.杀虫的和杀寄生物的式(S)-Ie的异噁唑啉化合物或其药学上或农业上可接受的盐：3.一种兽医杀寄生物组合物，其包含有效量的在权利要求1中的式(Ie)的化合物以及药学上可接受的载体。4.一种用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的杀虫组合物，其包含有效量的在权利要求1中的式(Ie)的化合物以及农业上可接受的载体。5.一种兽医杀寄生物组合物，其包含有效量的在权利要求2中的式(S)-Ie的化合物以及药学上可接受的载体。6.一种用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的杀虫组合物，其包含有效量的在权利要求2中的式(S)-Ie的化合物以及农业上可接受的载体。7.一种用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的在权利要求1中的式(Ie)的化合物。8.一种用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的在权利要求2中的式(S)-Ie的化合物。9.用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的方法，所述方法包括给所述植物、所述植物在其中生长的土壤、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料施用有效量的在权利要求1中的式(Ie)的化合物。10.用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的方法，所述方法包括给所述植物、所述植物在其中生长的土壤、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料施用有效量的在权利要求2中的式(S)-Ie的化合物。11.一种用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的长效可注射组合物，其包含有效量的至少一种杀寄生物的异噁唑啉活性剂、液体PEG和/或中性油和任选的共溶剂，其中不存在其它药学上可接受的聚合物。12.根据权利要求11所述的长效可注射组合物，其包含：a)有效量的至少一种杀寄生物的异噁唑啉活性剂，其为：i)式(I)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：其中：A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；B1、B2和B3独立地选自CR2和N；W是O或S；R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R10是H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基取代；每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；且n是0、1或2；和/或ii)式(II)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；X是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；A1是氧；且A2是氧、NR2或CR7R8；G是G-1或G-2；B1、B2、B3、B4和B5独立地是N或C-R9；Y是氢、卤素、-CN；或Y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；或Y是Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12或Y-13；R2、R3独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)-R10OC(O)-；R4、R5和R6独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·P·勒希尔德法卢瓦，C·Q·孟，S·M·卡迪，P·谢费茨，I·加莱斯卡，
申请(专利权)人：梅里亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US