一种缬更昔洛韦新晶型制造技术

本发明专利技术涉及一种缬更昔洛韦新晶型，属于原料药制备技术领域。本发明专利技术技术方案是：一种缬更昔洛韦新晶型，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ为8.51,11.08,12.30，13.18，14.39，16.81,17.06,17.76,19.28,19.82,21.74,22.81,23.56位置有较强吸收峰。本发明专利技术提供了一种具有很好抗吸湿性能的缬更昔洛韦新晶型，为缬更昔洛韦制剂的制备提供了稳定的原料药。

【技术实现步骤摘要】
一种缬更昔洛韦新晶型
本专利技术涉及一种缬更昔洛韦新晶型，属于原料药制备

技术介绍
缬更昔洛韦（Valganciclovir），化学名称为L-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟丙基酯盐酸盐。缬更昔洛韦盐酸盐是已批准在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中用于治疗巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎和用于预防肾脏、心脏、和肾-胰联合移植中CMV病的强效抗病毒剂。缬更昔洛韦盐酸盐是更昔洛韦的L-单缬氨酸酯，并且是吸收改善了的更昔洛韦的稳定前药。缬更昔洛韦盐酸盐是白色至类白色的结晶粉末，缬更昔洛韦盐酸盐在水溶液中的溶解度是pH依赖的，在4-6pH范围内的最大溶解度大于200mg/mL。在缬更昔洛韦片的研究过程中发现，缬更昔洛韦片长期存放后，其极易出现片子松散的情况，且有关物质增高突出，影响片剂的安全服用。专利技术专利CN101068806披露了该无水结晶处于25℃，92％相对湿度(RH)的条件下，水分含量最终增加至40％附近为止，该无水结晶在相对湿度超过50％的条件下保存，发生吸湿现象，无水结晶的结晶结构发生变化，体积也随之发生变化。即，该无水结晶因吸湿现象而引起结晶状态发生变化，影响其用于药物制剂的制备。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗吸潮的缬更昔洛韦新晶型，解决现有缬更昔洛韦易吸湿问题。技术方案：本专利技术的技术方案是：一种缬更昔洛韦新晶型，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ为8.51,11.08,12.30，13.18，14.39，16.81,17.06,17.76,19.28,19.82,21.74,22.81,23.56位置有较强吸收峰。本专利技术所述晶型，DSC热分析显示，本专利技术晶型的熔点为280.63-281.01℃。本专利技术所述晶型的制备方法，按以下步骤制备：第一步将缬更昔洛韦粗品溶解于乙醇-丙酮混合溶剂中；本步骤优选的技术方案，所制备溶液的浓度为18-26%（质量体积百分比）。所述混合溶剂中，乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-0.6）。第二步室温下，向第一步溶液中加入第一步缬更昔洛韦8-10%（重量百分比）的活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，将第二步滤液降温至-12℃至-5℃并保持，向其中缓慢滴加丙酮，滴加丙酮的量为第一步溶剂体积的17-25%；有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；本步骤优选的技术方案，滴加丙酮的速度为0.90-1.5ml/分钟。本步骤优选的技术方案，搅拌速度为170-190转/分钟；第四步过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。本步骤优选的技术方案，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次用量为第一步溶剂量的8-10%。附图说明图1本专利技术晶型的X射线衍射图。有益成果：本专利技术提供了一种具有很好抗吸湿性能的缬更昔洛韦新晶型，为缬更昔洛韦制剂的制备提供了好的原料药；同时，本专利技术所述晶型的粒度可以控制在130微米以下，可不经粉碎，直接用于制剂的制备，避免了对原料药粉碎导致的晶型变化及有关物质升高现象。实施例本专利技术实施例用缬更昔洛韦粗品按现有技术制备，高效液相色谱检测其纯度为94.97%。实施例1、第一步将18g缬更昔洛韦粗品溶解于100ml乙醇-丙酮混合溶剂中，所述混合溶剂中，乙醇与丙酮的体积比为1:0.3。第二步室温下，向第一步溶液中加入1.45g活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，将第二步滤液降温至-12℃并保持，向其中缓慢滴加17ml丙酮，滴加丙酮的速度为0.90ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时，搅拌速度为170转/分钟；第四步过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次用量为8ml，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本专利技术所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，熔点280.63℃，高效液相色谱检测纯度为99.97%，收率为91.52%。粒度分布D90为130微米。实施例2、第一步将26g缬更昔洛韦粗品溶解于乙醇-丙酮混合溶剂中，所述混合溶剂中，乙醇与丙酮的体积比为1:0.6。第二步室温下，向第一步溶液中加入2.6g活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，将第二步滤液降温至-5℃中并保持，向其中缓慢滴加25ml丙酮，滴加丙酮的速度为1.5ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时，搅拌速度为190转/分钟；第四步过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次用量为10ml，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本专利技术所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，熔点281.01℃，高效液相色谱检测纯度为99.99%，收率为91.72%。粒度分布D90为90微米。实施例3、第一步将22g缬更昔洛韦粗品溶解于乙醇-丙酮混合溶剂中，所述混合溶剂中，乙醇与丙酮的体积比为1:0.45；第二步室温下，向第一步溶液中加入2g活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，将第二步滤液降温至-7℃中并保持，向其中缓慢滴加21ml丙酮，滴加丙酮的速度1.2ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时，搅拌速度为180转/分钟；第四步过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次用量为9ml，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本专利技术所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，熔点280.92℃，高效液相色谱检测纯度为99.99%，收率为92.14%，粒度分布D90为98微米。对照例1、用乙醇水溶液反复溶解、结晶缬更昔洛韦粗品，至高效液相色谱检测纯度为99.99%。试验例1、分别取实施例1-3产品及对照例产品各取100g置于表面皿中，敞口放置于恒温恒湿箱中，40℃，相对湿度75%，存放20天，取出，分别称重，并高效液相色谱法测定含量。数据记录于表1表1数据说明。40℃，相对湿度75%条件下，存放20天，本专利技术产品重量基本没有变化，而对照例1产品增重约4.7%，且缬更昔洛韦含量降低0.78%。说明本专利技术产品具有很好的耐吸湿性能，同时具有很好的稳定性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缬更昔洛韦新晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ为8.51, 11.08, 12.30，13.18，14.39，16.81, 17.06, 17.76, 19.28, 19.82, 21.74, 22.81, 23.56位置有较强吸收峰。

【技术特征摘要】
1.一种缬更昔洛韦新晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ为8.51,11.08,12.30，13.18，14.39，16.81,17.06,17.76,19.28,19.82,21.74,22.81,23.56位置有较强吸收峰。2.按照权利要求1所述缬更昔洛韦新晶型，其特征在于，DSC热分析显示，熔点为280.63-281.01℃。3.权利要求1所述缬更昔洛韦新晶型的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：第一步将缬更昔洛韦粗品溶解于乙醇-丙酮混合溶剂中，所述混合溶剂中，乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-0.6）;第二步室温下，向第一步溶液中加入第一步缬更昔洛韦8-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙爱梅，
申请(专利权)人：威海贯标信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37