片螺素类化合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及天然产物合成领域，具体地，涉及一种片螺素类化合物及其中间体的制备方法。所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物。该制备方法步骤较少，方法简单，对于片螺素类化合物的合成提供了新的合成思路。

【技术实现步骤摘要】
片螺素类化合物及其中间体的制备方法
本专利技术涉及天然产物合成领域，具体地，涉及一种片螺素类化合物及其中间体的制备方法。
技术介绍
天然产物lamellarin(片螺素)是于1985年首次由海洋软体动物中分离得到的包括两类50多个成员的生物碱家族，展现出一系列抗癌抗菌活性。其中lamellarinI类中lamellarinD可作为拓扑异构酶I抑制剂，lamellarinI是MDR抑制剂，而药物lamellarinα-20-sulfate是HIV整合酶抑制剂的前体。目前合成该骨架的方法都是依赖多步转化的全合成途径，需要苛刻的反应条件和繁复的操作并经历多步转化(4-16步不等的合成步骤，总收率在3％-69％)。目前没有简便的操作可以直接得到其主体骨架。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有的片螺素类化合物制备过程复杂的缺陷，提供了一种步骤较少且方法简单的片螺素类化合物及其中间体的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术一种片螺素类化合物的制备方法，所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：1)在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；2)将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；3)在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物；其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；X为卤素。本专利技术还提供了一种片螺素类化合物的中间体的制备方法，该中间体为式(4)所示的化合物，该方法包括：在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基。本专利技术提供的方法，能够通过上述步骤1)的过程即可获得片螺素类化合物的主体骨架(即式(4)所示的化合物)，从而再通过后续的两步反应即可获得片螺素类化合物。该制备方法步骤较少，方法简单，对于片螺素类化合物的合成提供了新的合成思路。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术一种片螺素类化合物的制备方法，所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：1)在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；2)将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；3)在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物；其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；X为卤素。根据本专利技术，本专利技术提供的片螺素类化合物的制备方法通过步骤1)制得了片螺素类化合物的主体骨架(即式(4)所示的化合物)，从而再通过后续的依次进行的卤代反应和铃木偶联反应，即可制得一系列的片螺素类化合物。本专利技术中，C1-C6的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。C1-C6的烷氧基的具体实例例如可以为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等。C1-C4的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。卤素例如可以为F、Cl、Br、I等。根据本专利技术，从提高反应化合物之间的反应性考虑，优选地，各个R1各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；X为卤素；更优选地，各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；R2选自甲基、乙基、丙基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；各个R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；X为Cl、Br或I。其中，式(1)所示的化合物的具体实例例如可以包括：式(1-1)：各个R1均为H；式(1-6)：各个R1均为甲氧基。其中，式(2)所示的化合物的具体实例例如可以包括：式(2-1)：R2选自乙基；式(2-2)：R2选自甲基。其中，式(3-1)所示的化合物的具体实例例如可以包括：式(3-1)：各个R3均为H；式(3-6)：各个R3均为甲氧基。其中，式(4-1)所示的化合物的具体实例例如可以包括：式(4-1)：各个R1均为H，各个R3均为H；式(4-2)：各个R1如式(1-2)那样设置，各个R3如式(3-2)那样设置；式(4-3)：各个R1如式(1-3)那样设置，各个R3如式(3-3)那样设置；式(4-4)：各个R1如式(1-4)那样设置，各个R3如式(3-4)那样设置；式(4-5)：各个R1如式(1-5)那样设置，各个R3如式(3-5)那样设置。其中，步骤1)的环加成反应可以是同时在酸性条件和氧化条件下进行(方式一)，也可以是现在酸性条件下反应，而后再在氧化条件下反应(方式二)，本专利技术对此并无特别的限定，但是该步骤1)的表述应当理解为包括了上述两种方式。对于方式一来说：使得环加成反应体系处于酸性和氧化性环境，这样在酸性条件下环加成所得的中间产物便直接氧化为了式(4)所示的化合物。对于方式二来说：先使得环加成反应体系处于酸性环境，这样便可制得酸性环境下环加成反应的中间产物，该中间产物如式(4')所示的化合物；而后再引入氧化试剂使得环加成反应体系处于氧化环境，由此便可式(4')所示的化合物进一步环加成为式(4)所示的化合物；其中，式(4')其中，各个R1-R3如上文中所限定的，在此不再赘述。应当理解的是，本专利技术优选采用方式一所示的步骤1)进行，主要是式(4')所示的化合物较为活泼，而且一步法制备的过程更易于操作。根据本专利技术，步骤1)中，所述式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量可以在较宽范围内变动，为了能够更为充分的反应且本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：1)在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；2)将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；3)在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物；式(1)

【技术特征摘要】
1.一种片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：1)在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；2)将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；3)在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物；式(1)式(2)式(3)式(4)式(5)式(6)其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；X为卤素。2.根据权利要求1所述的方法，其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；X为卤素；优选地，各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；R2选自甲基、乙基、丙基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；各个R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；X为Cl、Br或I。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤1)中，式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量比为1：0.8-2：0.8-2，优选为1：1-2：0.8-1。4.根据权利要求1或3所述的方法，其中，步骤1)中，所述酸性条件由酸性化合物提供，所述酸性化合物为苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；优选地，相对于1mmol的式(1)所示的化合物，所述酸性化合物的用量为1-5mmol，优选为2-4mmol。5.根据权利要求1或3所述的方法，其中，步骤1)中，所述氧化条件由氧化试剂提供，所述氧化试剂为氧气、空气、过氧化氢、Oxone、过硫酸钾和二氧化锰中的一种或多种。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，所述环加成反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为甲苯、乙苯、苯、二甲苯、乙二醇、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；优选地，相对于10mmol的式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的总量，所述第一有机溶剂的用量为6-20mL。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，所述环加成反应的条件包括：温度为60-100℃，时间为15-30h。8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述卤代试剂为氯代试剂、溴代试剂和碘代试剂中的一种或多种；优选地，相对于1mmol的式(4)所示的化合物，以卤素元素计的卤代试剂的摩尔用量为1-2mmol，优选为1.1-1.5mmol；优选地，所述氯代试剂为三氯氧磷和/或N-氯代琥珀酰亚胺、；优选地，所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺和/或溴水；优选地，所述碘代试剂为2-碘酰基苯甲酸和/或N-碘代琥珀酰亚胺。9.根据权利要求1或8所述的方法，其中，步骤2)中，所述卤代反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂为DMF和/或THF；优选地，相对于10mmol的式(4)所示的化合物和卤代试剂的总量，所述第二有机溶剂的用量为30-80mL，优选为40-60mL。10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑恺鹭，吴安心，
申请(专利权)人：华中师范大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42