作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物制造技术

本发明专利技术公开了式I的化合物，包括其可药用盐，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法以及它们在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的患者中的用途。

As a pyridine inhibitor of human immunodeficiency virus replication of the 3 based acetic acid derivatives

Compounds of formula I are disclosed, including pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing the compounds, methods for preparing the compounds, and their use in inhibiting HIV integrase and treating patients infected by HIV or AIDS.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物相关专利技术的交叉引用本申请要求序列号为62/188,852(2015年7月6日提交)的美国临时申请的优先权。本专利技术的领域本专利技术涉及化合物、组合物和治疗人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染的方法。更具体地说，本专利技术提供了新的HIV的抑制剂、含有这种化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗HIV感染的方法。本专利技术还涉及制备下文所描述的化合物的方法。专利技术背景人类免疫缺陷性病毒(HIV)已经被确定为获得性免疫缺损综合征(AIDS)的病原体，AIDS是不治之症，其特征在于：免疫系统遭到破坏，并且不能抗击危及生命的机会感染。近来的统计表明，在世界范围内，大约三千五百三十万人感染了该病毒(UNAIDS∶ReportontheGlobalHIV/AIDSEpidemic，2013)。除了已经感染大量个体之外，该病毒还在继续扩散。据估计，从2013年开始，在这一年之中，新的感染接近三百四十万人。在同一年，与HIV和AIDS相关的死亡人数达到大约一百六十万人。对于HIV感染的个体的现行疗法由批准的抗逆转录病毒药剂的联用药组成。目前批准了超过二十四种药物用于HIV感染，这些药物可以是单一药剂形式，或固定剂量的联用药形式，或单一片剂方案，后面的两种形式包含2-4种批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，它们靶向病毒酶，或在病毒复制循环期间靶向病毒蛋白的功能。由此，药剂被分为核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INI)或进入抑制剂(一个是马拉维若(maraviroc)，它靶向宿主的CCR5蛋白，另一个是恩夫韦地，它是靶向病毒gp160蛋白的gp41域的肽)。另外，没有抗病毒活性的药物动力学增强剂，即，GileadSciences,Inc.的可比西他(cobicistat)，商品名称TYBOST™(可比西他(cobicistat))片剂，最近被批准可以与可受益于强化的某些抗逆转录病毒药剂(ARV)联用。在美国(这里广泛地进行联合治疗)，HIV相关的死亡数量已急剧下降(Palella,F.J.;Delany,K.M.;Moorman,A.C.;Loveless,M.O.;Furher,J.;Satten,G.A.;Aschman,D.J.;Holmberg,S.D.N.Engl.J.Med.1998,338,853-860)。令人遗憾的是，并不是所有患者对于这种疗法具有响应性，这种疗法对于大量患者来说是失败的。事实上，最初的研究表明，抑制性联用药中的至少一种药物对于大约30-50%的患者最终是无效的。在大多数情况下，治疗失败由出现病毒抗性引起。病毒抗性又是由如下引起：HIV-1在感染期间的复制速率与相对高的、与病毒聚合酶相关的病毒突变率又及HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏坚持性。很明显，还需要新的抗病毒剂，优选，这种抗病毒剂针对已经耐受目前获批准的药物的病毒具有活性。与许多目前获批准的药物相比，其它重要因素包括：提高的安全性，以及更方便的给药方案。已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见，例如，下列专利申请∶WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。现在，本领域需要的是新的和用于治疗HIV的其它化合物。另外，这些化合物可应需要提供药物使用的优点，例如，在它们的作用机理、结合性、抑制效果、靶向选择性、溶解度、安全性或生物利用率中的一或多个方面的优点。还需要使用这些化合物的新的制剂和治疗方法。本专利技术概述本专利技术包括式I的化合物，包括其可药用盐，以及药物组合物和它们在抑制HIV和治疗被HIV或AIDS感染的患者中的用途。借助于本专利技术，现在可能提供新的并且可用于治疗HIV的化合物。另外，所述化合物可以提供用于药物用途的优点，例如，在它们的作用机理、结合性、抑制效果、靶向选择性、溶解度、安全性或生物利用率一或多种方面的优点。本专利技术还提供了含有本专利技术化合物(包括其可药用盐)和可药用载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。另外，本专利技术提供了治疗HIV感染的方法，所述方法包括：给予患者治疗有效量的本专利技术的化合物。另外，本专利技术提供了抑制HIV整合酶的方法。按照本专利技术，还提供了制备本专利技术化合物的方法。本专利技术涉及这些，以及下文所描述的其它重要方面。专利技术描述除非另外说明，否则，这些术语具有下列含义。“烷基”是指由1至10个碳组成的直链或支链饱和烃，优选1至6个碳。“烯基”是指由2至10个碳组成并含有至少一个双键的直链或支链烃基，并且任选被0-3个卤素或烷氧基取代。“炔基”是指由2至10个碳(优选2至6个碳)组成、包含至少一个三键的直链或支链烃基，并且任选被0-3个卤素或烷氧基取代。“芳基”是指由1-3个环组成的碳环基团，所述环可以是稠合和/或键合的，并且其中至少一个环或环的组合是芳香性的。非芳香碳环部分(如果存在的话)由C3至C7烃基组成。芳基的例子包括但不局限于：茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基和环丙基苯基。芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体结构相连接。“芳烷基”是与1至2个芳基连接的C1-C5烷基，并且通过烷基部分与母体结构连接。实例包括但不局限于：-(CH2)nPh(n=1-5)、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。“芳氧基”是通过氧与母体结构连接的芳基。“环烷基”是指由3至7个碳组成的单环系统。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。“杂芳基”是下面所定义的杂环基团的子集，并且由1-3个环组成，其中至少一个环或环的组合是芳香性的，并且所述芳香基包含至少一个选自氧、氮或硫的原子。“杂环基或杂环”是指由碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子组成的1-3个环的环基团。环可以是桥接、稠合和/或键合的环，直接连接或螺连接，任选具有一个芳香族的环或其组合。实例包括但不局限于：氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并二氧戊环、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧戊环、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和它的区域异构体变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和它的区域异构体变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基氮杂环丁烷(phenylaztidine)、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.06 US 62/1888521.式I的化合物其中∶R1选自氢或烷基；R2选自((R6O)CR9R10)苯基、((R6S)CR9R10)苯基或(((R6)(R7)N)CR9R10)苯基；R3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代；R4选自烷基或卤代烷基；R5是烷基；R6选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(R8)C1-3-烷基或(Ar1)C0-3-烷基；R7选自氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧羰基、苄氧羰基、(R8)羰基、(Ar2)羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或均三甲苯磺酰基；或N(R6)(R7)合起来是四氢异喹啉基；R8选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基；R9选自氢或烷基；R10选自氢或烷基；或R9和R10与它们相连接的碳合起来是环烷基；Ar1是被0-3个选自下列的取代基取代的单环杂芳基或苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧羰基；和Ar2选自苯基、呋喃基或噻吩基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；或其可药用盐。2.权利要求1的化合物，其中∶R1是烷基；R2是(((R6)(R7)N)CR9R10)苯基；R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基；R9是氢；R10是氢；和Ar1是被0-3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧羰基。3.权利要求2的化合物，其中：R6是(Ar1)C1-3-烷基；和R8是氨基、烷基氨基或二烷基氨基。4.权利要求1的化合物，其中R2是((R6O)CR9R10)苯基或((R6S)CR9R10)苯基。5.权利要求1的化合物，其中R2是(((R6)(R7)N)CR9R10)苯基。6.权利要求5的化合物，其中：R6是(Ar1)C0-3-烷基；R7是氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧羰基、苄氧羰基、(R8)羰基、(Ar2)羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或均三甲苯磺酰基；和R9和R10是氢。7.权利要求1的化合物，其中R9和R10是氢。8.式I的化合物其中∶R1选自氢或烷基；R2选自((R6O)CR9R10)苯基或((R6S)CR9R10)苯基；R3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代；R4选自烷基或卤代烷基；R5是烷基；R6选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(R8)C1-3-烷基或(Ar1)C0-3-烷基；R7选自氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF卡多，BN奈杜，T王，Z殷，
申请(专利权)人：VIIV保健英国第五有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB