作为人类免疫缺陷病毒复制抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物制造技术

本申请描述了用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物及其药学上可接受的盐，以及组合物和方法。及组合物和方法。及组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为人类免疫缺陷病毒复制抑制剂的吡啶并[2,3
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d]嘧啶衍生物


[0001]本专利技术涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更具体地，本专利技术提供了新的HIV抑制剂、含有此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本专利技术还涉及制备下文所述化合物的方法。

技术介绍

[0002]获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是HIV感染的结果。HIV仍然是一个主要的全球公共卫生问题。2015年，估计有3670万人感染HIV(包括180万儿童)，全球HIV流行率为0.8％。该数字的绝大多数生活在低收入和中等收入国家。同年，110万人死于AIDS相关疾病。
[0003]目前HIV感染个体的治疗由已获批的抗逆转录病毒剂的组合组成。目前有近四十多种药物被批准用于HIV感染，作为单一药剂、固定剂量组合或单一片剂方案；后两种含有2
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4种批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，在病毒复制周期中靶向病毒酶或病毒蛋白的功能。因此，药剂被分类为核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)或进入抑制剂(一种，马拉韦罗(maraviroc)，靶向宿主CCR5蛋白，而另一种，恩夫韦地(enfuvirtide)，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。此外，药代动力学增强剂(可比司他(cobicistat)或利托那韦(ritonavir))可与需要加强的抗逆转录病毒剂(ARV)联合使用。
[0004]尽管有各种药剂和药物组合，但仍然存在新的抗逆转录病毒药剂的医疗需求。高病毒异质性、药物相关毒性、耐受性问题和依从性差都可导致治疗失败，并可导致选择具有突变的病毒，从而对一种或多种抗逆转录病毒剂或甚至来自整个类别的多种药物产生耐药性(Beyrer,C.,Pozniak A.HIV drug resistance
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an emerging threat to epidemic control.N.Engl.J.Med.2017,377,1605
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1607；Gupta,R.K.,Gregson J.,等人，HIV
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1drug resistance before initiation or re
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initiation of first
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line antiretroviral therapy in low
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income and middle
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income countries:a systematic review and meta
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regression analysis.Lancet Infect.Dis.2017,18,346
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355；Zazzi,M.,Hu,H.,Prosperi,M.The global burden of HIV
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1drug resistance in the past 20years.PeerJ.2018,DOI10.7717/peerj.4848)。因此，需要新的药物，其更易于服用，对耐药性的发展具有高的遗传障碍，并且相对于目前的药剂具有改善的安全性。在这种广泛的选择中，可用作优选的抗逆转录病毒疗法(ART)的一部分的新作用机制(MOA)仍可发挥主要作用，因为它们应有效对抗对当前药剂具有耐药性的病毒。使药物更容易长期服用或甚至终生服用的改进可包括以下全部或部分：减少的副作用、减少的药物
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药物相互作用、增加的给药间隔或符合个体患者偏好的替代施用途径。提高安全性的目标明确地包括对任何会导致停止给药的毒性的高治疗指数，并且还可以包括减少的副作用或减少的药物
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药物相互作用。在联合方案中使用较少的总药物的可能性也可能导致改善的依从性和安全性。增加的抗病毒靶标的效力，特别是如果在人血浆和血清白蛋白的存在下维持，也将导致剂量
减少，并且可以直接和积极地影响给药的持续时间和治疗指数，而非副作用和毒性。总之，如果发现具有新作用机制的抗HIV药物，其也具有上述促进长期依从性和安全性的其它益处，则将实现对HIV感染患者的最大益处。
[0005]某些潜在的治疗性化合物现已在本领域中描述并列于Blair,Wade S.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2009),53(12),5080
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5087,Blair,Wade S.等人，PLoS Pathogens(2010),6(12),e1001220,Thenin
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Houssier,Suzie；Valente,Susana T.Current HIV Research,2016,14,270
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282，以及以下编号的PCT专利申请：WO 2012065062、WO 2013006738、WO 2013006792、WO 2014110296、WO 2014110297、WO 2014110298、WO 2014134566、WO 2015130964、WO2015130966、WO 2016033243、WO2018035359和WO2018203235。
[0006]本领域现在需要的是新的并且可用于治疗HIV的其它化合物。另外，这些化合物应提供药物用途的优势，例如，在其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性、生物利用度和/或降低的给药频率中的一种或多种。还需要使用这些化合物的新制剂和治疗方法。

技术实现思路

[0007]简而言之，在一个方面，本专利技术公开了以下描述的化合物
[0008][0009]及其药学上可接受的盐(下文称为“本专利技术的化合物和盐”)。
[0010]在另一方面，本专利技术公开了包含本专利技术的化合物或盐的药物组合物。
[0011]在另一方面，本专利技术公开了治疗人类HIV感染的方法，其包括施用本专利技术的化合物或盐。
[0012]在另一方面，本专利技术公开了本专利技术的化合物或盐，其用于治疗。
[0013]在另一方面，本专利技术公开了本专利技术的化合物或盐，其用于治疗人类HIV感染。
[0014]在另一方面，本专利技术公开了本专利技术的化合物或盐在制备用于治疗人类HIV感染的药物中的用途。
附图说明
[0015]图1为下述研究中大鼠的平均血浆浓度
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时间曲线的总结。
具体实施方式
[0016]优选地，本专利技术的化合物和盐具有如下所示的立体化学：
[0017][0018]在另一方面，本专利技术的化合物和盐具有如下所示的立体化学：
[0019][0020]本专利技术的盐是药学上可接受的。这种盐可以是酸加成盐或碱加成盐。对于合适的药学上可接受的盐的综述，参见，例如Berge等人，J.Pharm,Sci.,66,1<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式化合物或其药学上可接受的盐：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下所示的立体化学：3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下所示的立体化学：4.药物组合物，其包含权利要求1
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3中的任一项的化合物或盐。5.根据权利要求4的组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。6.根据权利要求4或权利要求5的组合物，其适于口服施用、肌内注射或皮下注射。7.治疗人类HIV感染的方法，其包括施用权利要求1
‑
3中任一项的化合物或盐。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述施用为口服。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述施用为肌内注射或皮下注射。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种用于治疗人类HIV感染的其它药剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中至少一种其它药剂选自由以下组成的组：阿巴卡韦、阿扎那韦、...

【专利技术属性】
技术研发人员：EP吉利斯，C伊乌亚格乌，
申请(专利权)人：VIIV保健英国第五有限公司，
类型：发明
国别省市：