二氮杂二环辛烷衍生物的结晶以及稳定的冻干制剂的制备方法技术

本发明专利技术的目的是提供可以以工业规模简便地制备化合物(I)的结晶的方法，以及化合物(I)的稳定的冻干组合物。发现了通过将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，得到化合物(I)为结晶的保存稳定性良好的冻干组合物，此外，即使不进行冻干，也可以从该水溶液中得到化合物(I)的结晶。

Process for the preparation of two cyclic isooctane derivatives and stabilized lyophilized formulations

The object of the present invention is to provide a method for easily preparing crystals of a compound (I) on an industrial scale, and a stable lyophilized composition of a compound (I). Found by containing compounds (I) aqueous solution of inorganic salt and sodium chloride, freeze-dried, compound (I) for the crystallization of good storage stability of freeze-dried composition. In addition, even without lyophilization, can also be obtained from the compounds in aqueous solution (I) crystal.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氮杂二环辛烷衍生物的结晶以及稳定的冻干制剂的制备方法
本专利技术涉及式(I)所示的二氮杂二环辛烷衍生物的结晶的制备方法，以及该衍生物的组合物、冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
WO2013/180197(专利文献1)中公开了下述式(I)所示的新型二氮杂二环辛烷衍生物：(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(以下也称为“化合物(I)”)为β-内酰胺酶抑制剂。[化学式1]作为用于得到结晶性的冻干组合物的方法，公开了将药物水溶液在规定温度下冻结后，升温至规定温度并在一定的温度下保持的方法(以下称为热处理工序)(专利文献2)。专利文献3和专利文献4中，记载了在包括热处理工序的冻干法中，可以在药液中添加无机盐。专利文献5中，公开了通过将碳原子数为1-3的醇或者丙酮以2-10％(V/V)含有的药物水溶液通过包括热处理工序的冻干法得到结晶性的冻干组合物的方法。专利文献6中，公开了化合物(I)的结晶及其制备方法。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2013/180197专利文献2：日本特公平03-74643号公报专利文献3：日本专利第2843444号公报专利文献4：日本专利第2767171号公报专利文献5：日本特公昭60-19759号公报专利文献6：WO2015/053297
技术实现思路
经过我们研究确认，在经过冻结工序及随其后的减压干燥工序的一般的条件对化合物(I)进行冻干时，化合物(I)为非晶质，其化学稳定性显著低于结晶状态，难以得到保存稳定性良好的冻干组合物。考虑到制备、流通，强烈期盼化合物(I)的稳定的冻干组合物。然而，即使用专利文献2的方法将化合物(I)的水溶液进行冻干，也无法得到结晶性的冻干组合物。专利文献3的实施例示出了不管是否添加无机盐，都可以得到结晶性的冻干组合物，在结晶化中并非必须添加无机盐。进一步公开了，在为不含有热处理工序的通常的冻干条件时，无机盐的添加引起非晶质部分的增加，对结晶化造成不良影响。此外，专利文献4中必须包括热处理工序，并且没有添加无机盐的实施例。专利文献5的方法由于残留溶剂的影响，不适合作为工业制法。如上所述，尚未发现用不包括热处理工序或添加有机溶剂的冻干条件得到结晶性的冻干组合物的方法。另一方面，专利文献6的方法中，如果不将含有化合物(I)的水溶液，一度经由柱子等进行纯化，则无法得到充分的结晶。此外，控制结晶多态性，取得单一的晶型、尤其是稳定的I型，也是课题之一。因此，强烈地期盼能够以工业规模简便地制备化合物(I)的结晶的方法，并且，可以制备化合物(I)的单一的晶型、尤其是I型结晶的方法。本专利技术的目的是提供能够以工业规模简便地制备化合物(I)的结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶的方法，以及化合物(I)的稳定的冻干组合物。因此，本专利技术的专利技术人为了开发保存稳定性良好的化合物(I)的冻干组合物，进行了深入研究，其结果发现，通过将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，使化合物(I)结晶化，其结果是，得到了化合物(I)为结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶的保存稳定性良好的冻干组合物，此外，即使不进行冻干，也可以从该水溶液中得到化合物(I)的结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶，从而完成了本专利技术。即本专利技术涉及化合物(I)的结晶的制备方法，该方法包括，从含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液中，使化合物(I)结晶化。此外，本专利技术涉及如下方面，含有化合物(I)的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过所述化合物(I)的结晶的制备方法使化合物(I)结晶化；含有化合物(I)的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干使化合物(I)结晶化；以及冻干组合物，其特征在于，该冻干组合物含有化合物(I)的结晶和氯化钠等的无机盐。本专利技术的冻干组合物是通过上述本专利技术的冻干组合物的制备方法制备得到的。本专利技术中，例如，在含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液中，根据需要加入晶种，然后通过加入不良溶剂等一般的方法，进行化合物(I)的结晶化。或者，通过使含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，进行化合物(I)的结晶化。通过含有氯化钠等的无机盐，可以得到化合物(I)的结晶、特别是与专利文献6相同的I型结晶，与非晶质状态相比使保存稳定性显著提高。本专利技术的I型结晶为与专利文献6的I型结晶相同的结晶，具有如以下表1或图3所示的特征性X射线粉末衍射图谱。另外，本专利技术中，X射线粉末衍射通过试验例1中记载的方法测定。[表1]此外，本专利技术中，将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，例如，用经过冻结工序及随其后的减压干燥工序的一般的条件进行冻干。即，本专利技术也涉及含有化合物(I)的冻干组合物的制备方法，该方法包括，将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液进行冻结工序，然后将该冻结工序得到的冻结物进行减压干燥工序。通过含有氯化钠等无机盐，可以得到化合物(I)结晶化的、特别是结晶化为I型结晶的冻干组合物，与非晶质状态相比使保存稳定性显著提高。本专利技术中，不包括冻结工序和减压干燥工序之间的热处理工序以及再冻结工序，也可以得到化合物(I)结晶化的冻干组合物。即，在本专利技术的冻干组合物的制备方法中，可以不实施所述冻结工序得到的冻结物的热处理以及再冻结操作。一般地，冻干是在制备中需要较长时间的制备方法。虽然已知通过在冻结工序和减压干燥工序之间包括热处理工序和再冻结工序来得到结晶性的冻干组合物的方法，但是存在制备时间进一步延长，生产率低的问题。本专利技术中，由于可以在冻结工序和减压干燥工序之间不包括热处理工序以及再冻结工序，来得到化合物(I)结晶化的冻干组合物，因此相比以往的方法可以提高生产率。本专利技术中，也可以在冻结工序和减压干燥工序之间加入热处理工序和再冻结工序。即，本专利技术也涉及含有化合物(I)的冻干组合物的所述制备方法，该方法包括，将所述冻结工序得到的冻结物进行热处理工序，将该热处理工序得到的热处理物进行再冻结工序，然后将该再冻结工序得到的冻结物进行所述减压干燥工序。通过加入热处理工序，可以使化合物(I)的结晶化效率进一步提高。本专利技术通过从含有化合物(I)和无机盐的水溶液中进行结晶化，即使事前不用柱子等精制化合物(I)，也可以得到化合物(I)的结晶，可以以工业规模简便地优先制备化合物(I)的结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶。此外，本专利技术通过从含有化合物(I)和无机盐的水溶液进行冻干，其特征在于可以得到化合物(I)为结晶、特别是单一的晶型、尤其是I型结晶的冻干组合物，并可以提供保存稳定性良好的化合物(I)的冻干制剂。附图说明图1示出了实施例1a得到的冻干组合物的粉末X射线衍射图谱。图2示出了实施例1b得到的冻干组合物的粉末X射线衍射图谱。图3示出了实施例2b得到的结晶的粉末X射线衍射图谱。图4示出了比较例1得到的冻干组合物的粉末X射线衍射图谱。图5示出了氯化钠的粉末X射线衍射图谱。具体实施方式本专利技术中使用的无机盐没有特别的限定，只要是在注射剂中可以添加的即可，例如可举出氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、氯化铵、溴化钠、溴化钙、溴化钾、溴化四丁基铵、硫酸镁、碘本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式(I)所示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括从含有所述化合物和无机盐的水溶液中，使所述化合物结晶化，[化学式6]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.05 JP 2014-2464251.下述式(I)所示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括从含有所述化合物和无机盐的水溶液中，使所述化合物结晶化，[化学式6]2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备所述化合物的I型结晶，所述I型结晶在X射线粉末衍射图谱中面间隔(d)在7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99和处具有特征峰。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，含有所述化合物和无机盐的水溶液，通过在所述化合物的水溶液中溶解所述无机盐而得到。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，通过在含有所述化合物和无机盐的水溶液中加入不良溶剂使所述化合物结晶化。5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述不良溶剂为醇。6.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，通过使含有所述化合物和无机盐的水溶液冻干从而使所述化合物结晶化。7.含有下述式(I)所示的化合物的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过权利要求1所述的方法使所述化合物结晶化，[化学式7]8.含有下述式(I)所示的化合物的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过将含有所述化合物和无机...

【专利技术属性】
技术研发人员：小河崇也，横山拓也，古山修佑，市来政人，节原谦一，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP