DPP-4抑制剂化合物、聚合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及二肽基肽酶IV抑制剂药物领域，具体涉及DPP-4抑制剂化合物、聚合物及制备方法和应用。所述化合物结构为X-R1-R2-Y，X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物形成的基团；或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的基团；R1和R2分别为含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段。本发明专利技术的DPP-4抑制剂化合物和聚合物具有更长时间的作用曲线和更低的清除率，同时延长了GLP-1在体内的半衰期。

【技术实现步骤摘要】
DPP-4抑制剂化合物、聚合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂药物领域，具体涉及一类二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂化合物和聚合物及其制备方法和应用。
技术介绍
肠降血糖素(incretin)是小肠内分泌细胞分泌的帮助机体在进食碳水化合物后产生餐后胰岛素反应的一种激素，其促胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％。至今已分离出2种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，且有两类全新作用机制的降糖药上市，它们都通过提高2型糖尿病(T2DM)患者GLP-1水平从而发挥降糖作用。GLP-1受体激动剂能够代替GLP-1作用于其受体，并避免被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，如艾塞那肽、利拉鲁肽等；而DPP-4抑制剂则抑制DPP-4对GLP-1的降解作用，使内源性GLP-1在体内蓄积而达到降血糖作用，如西格列汀、维格列汀等。这两类药物具有保护胰岛细胞、降低体重等功能，同时很少引起低血糖反应，临床应用日益广泛。GLP-1可被二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4，DPP-4)快速降解(1～2min)，之后由肾脏清除。DPP-4抑制剂(列汀类药物)通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，抑制GLP-1降解，从而提升GLP-1在血液中的浓度，取得改善血糖控制、保护β细胞功能的效果。迄今，世界范围内已上市7个DPP-4抑制剂：西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)和替格列汀(teneligliptin)。其中，西格列汀、维格列汀和沙格列汀已在我国上市，阿格列汀和利格列汀已在我国提出临床申请，吉格列汀在我国则由LGLifeSciences授权双鹤制药开发。DPP-4抑制剂可通过提高内源性GLP-1的生物学效应而纠正胰岛α细胞功能异常所致的胰升糖素不适当分泌。DPP-4抑制剂减少胰升糖素分泌的机制包括：升高的GLP-1直接作用于胰岛α细胞抑制胰升糖素分泌，通过刺激胰岛δ细胞分泌生长抑素和促进胰岛素分泌而发挥间接作用。
技术实现思路
本专利技术所解决的现有技术的问题是：现有的DPP-4抑制剂种类有限，而且其在体内的半衰期短，药物的持续作用时间较短，作用疗效有待加强。为了解决上述问题，本专利技术提供了一种DPP-4抑制剂化合物、聚合物以及药物组合物及其制备方法，同时本专利技术还提供了DPP-4抑制剂化合物或聚合物或由其作为活性组分形成的药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病、减肥或其他与DPP-4相关疾病药物方面的用途以及用于治疗和/或预防糖尿病、减肥或其他与DPP-4相关的疾病。具体而言，本专利技术提供了如下技术方案：技术方案1：一种式(I)结构所示的化合物，X-R1-R2-Y(I)其中，X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物形成的基团，或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的基团；其中X和Y相同或不同；R1和R2分别为含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，其中，R1和R2相同或不同。技术方案2：在所述式(I)结构式中，X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物形成的仲胺或叔胺基团，或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的仲胺或叔胺基团；其中X和Y相同或不同；R1和R2分别为含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，其中，R1和R2相同，R1和R2之间形成CO-NH、S-S或CO-S键，优选为S-S键。技术方案3：所述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物选自西格列汀及其类似物、阿格列汀及其类似物、利格列汀及其类似物、沙格列汀及其类似物、维格列汀及其类似物、曲格列汀及其类似物、奥格列汀及其类似物或美格列汀及其类似物。技术方案4：在所述式(I)结构式中，X和Y分别为选自西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀、曲格列汀、奥格列汀或美格列汀的仲胺或叔胺基团；R1和R2相同，均为巯基羧酸，R1和R2之间形成S-S、CO-NH或CO-S键。技术方案5：所述X和Y相同，均选自西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀、曲格列汀、奥格列汀或美格列汀的仲胺或叔胺基团；所述R1和R2相同，均为碳原子数为1-6的巯基羧酸基团，优选为巯基丙酸基团。技术方案6：西格列汀类似物结构通式如下所示：式(1)式(1)中，Ar为苯基或分别由卤素、碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的烷氧基或氰基取代的苯基；X为N原子和-CR2；R1和R2各自独立地选自以下基团中的一种：H，氰基，未取代或分别由1-5个卤素、氰基、羟基或羧基取代的碳原子数为1-10的烷基、苯基、五元或六元杂环；所述Ar优选为卤素取代苯基，还优选为氟或氯或溴取代苯基，更优选为三个卤素取代苯基，进一步优选为三个氟原子或氯取代苯基；所述R1优选为1-3个卤素取代烷基，更优选为三个卤素取代甲基；其中，所述西格列汀类似物不包括西格列汀自身；其中阿格列汀类似物的结构通式如下所示：式(2)式(2)中，M为氮原子或-CR4，而R2，R3和R4各自独立的选自以下基团中的一种：非取代或者分别由氨基、氰基、羧酸取代的碳原子数为1-10的直链或支链烷基、碳原子数为3-12的环状烷基、碳原子数为3-12的含杂原子环状烷基或碳原子数为1-10的芳环烷基中的一种；其中，R3优选为氨基取代的碳原子数为3-12的含杂原子环烷基，所述杂原子选自氮或氧或硫，更优选为氨基取代的碳原子数为3-12的含氮原子环烷基，进一步更优选为氨基取代的氮杂环己基；其中L选自1-3个N原子、C原子、O原子或S原子的桥链，优选为C原子、S原子的桥链；X选自以下基团中的一种：非取代或者分别由氨基、氰基、羧酸取代的碳原子数为1-10的直链烷基，碳原子数为3-12的环状烷基，碳原子数为1-10的芳环烷基，优选为氨基、氰基取代的碳原子数为6-10的芳环烷基；其中，所述阿格列汀类似物不包括阿格列汀自身；其中利格列汀的类似物结构通式如下所示：式(3)式(3)中，R1为萘基或分别由甲基、甲氧基、硝基或甲基氨基取代的萘基；2-苯乙烯基；连苯基；环己基羰基；苯并噻吩基或喹啉基；R1优选为萘基或分别由甲基、甲氧基取代的萘基；R2为甲基、异丙基、2-丙烯基、苯基、氰甲基或甲氧基羰基甲基，优选为甲基、苯基、氰甲基；R3为2-氰基苯基、2,6-二氰基苯基、2-甲基-2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-溴-2丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丙烯基、2-丁炔基、1-环五亚乙基六胺甲基或2-呋喃甲基，优选为2-丁炔基、2-丁烯基、2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)结构所示的化合物，X‑R1‑R2‑Y(I)其中，X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP‑4抑制剂或者DPP‑4抑制剂类似物形成的基团，或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP‑4抑制剂或者DPP‑4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的基团；其中X和Y相同或不同；R1和R2分别为含有1‑6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1‑6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，其中，R1和R2相同或不同。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)结构所示的化合物，X-R1-R2-Y(I)其中，X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物形成的基团，或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的基团；其中X和Y相同或不同；R1和R2分别为含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，其中，R1和R2相同或不同。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在所述式(I)结构式中，X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物形成的仲胺或叔胺基团，或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的仲胺或叔胺基团；其中X和Y相同或不同；R1和R2分别为含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，其中，R1和R2相同，R1和R2之间形成CO-NH、S-S或CO-S键，优选为S-S键。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物选自西格列汀及其类似物、阿格列汀及其类似物、利格列汀及其类似物、沙格列汀及其类似物、维格列汀及其类似物、曲格列汀及其类似物、奥格列汀及其类似物或美格列汀及其类似物。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，在所述式(I)结构式中，X和Y分别为选自西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀、曲格列汀、奥格列汀或美格列汀的仲胺或叔胺基团；R1和R2相同，均为巯基羧酸，R1和R2之间形成S-S、CO-NH或CO-S键。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述X和Y相同，均选自西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀、曲格列汀、奥格列汀或美格列汀的仲胺或叔胺基团；所述R1和R2相同，均为碳原子数为1-6的巯基羧酸基团，优选为巯基丙酸基团。6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，其中，西格列汀类似物结构通式如下所示：式(1)中，Ar为苯基或分别由卤素、碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的烷氧基或氰基取代的苯基；X为N原子和-CR2；R1和R2各自独立地选自以下基团中的一种：H，氰基，未取代或分别由1-5个卤素、氰基、羟基或羧基取代的碳原子数为1-10的烷基、苯基、五元或六元杂环；所述Ar优选为卤素取代苯基，还优选为氟或氯或溴取代苯基，更优选为三个卤素取代苯基，进一步优选为三个氟原子或氯取代苯基；所述R1优选为1-3个卤素取代烷基，更优选为三个卤素取代甲基；其中，所述西格列汀类似物不包括西格列汀自身；其中阿格列汀类似物的结构通式如下所示：式(2)中，M为氮原子或-CR4，而R2，R3和R4各自独立的选自以下基团中的一种：非取代或者分别由氨基、氰基、羧酸取代的碳原子数为1-10的直链或支链烷基、碳原子数为3-12的环状烷基、碳原子数为3-12的含杂原子环状烷基或碳原子数为1-10的芳环烷基中的一种；其中，R3优选为氨基取代的碳原子数为3-12的含杂原子环烷基，所述杂原子选自氮或氧或硫，更优选为氨基取代的碳原子数为3-12的含氮原子环烷基，进一步更优选为氨基取代的氮杂环己基；其中L选自1-3个N原子、C原子、O原子或S原子的桥链，优选为C原子、S原子的桥链；X选自以下基团中的一种：非取代或者分别由氨基、氰基、羧酸取代的碳原子数为1-10的直链烷基，碳原子数为3-12的环状烷基，碳原子数为1-10的芳环烷基，优选为氨基、氰基取代的碳原子数为6-10的芳环烷基；其中，所述阿格列汀类似物不包括阿格列汀自身；其中利格列汀的类似物结构通式如下所示：式(3)中，R1为萘基或分别由甲基、甲氧基、硝基或甲基氨基取代的萘基；2-苯乙烯基；连苯基；环己基羰基；苯并噻吩基或喹啉基；R1优选为萘基或分别由甲基、甲氧基取代的萘基；R2为甲基、异丙基、2-丙烯基、苯基、氰甲基或甲氧基羰基甲基，优选为甲基、苯基、氰甲基；R3为2-氰基苯基、2,6-二氰基苯基、2-甲基-2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-溴-2丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丙烯基、2-丁炔基、1-环五亚乙基六胺甲基或2-呋喃甲基，优选为2-丁炔基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基，更优选为2-丁炔基；其中，所述利格列汀类似物不包括利格列汀自身；其中沙格列汀的类似物结构通式如下所示：式(4)中，x为1、y为0或者x为0、y为1，n为0或1，X为H或氰基，R1，R2，R3和R4各自独立地选自以下基团中的一种：H，非取代或者分别由卤素、直链或支链烷基、硝基、氰基、氨基或羟基取代的直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基，优选为直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基，更优选为直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基；其中，所述沙格列汀类似物不包括沙格列汀自身；其中维格列汀的类似物结构通式如下所示：式(5)中，R1和R2分别独立地选自以下基团中的一种：H，氰基，非取代或者分别由卤素、硝基、氰基、氨基或羟基取代的直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基；其中，R1优选为氰基，非取代或者分别由氰基、羟基取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基，R2优选为非取代或者分别由氰基、羟基取代的环烷基、芳烷基；其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓，厉保秋，周俊，沈柯，路杨，杨东晖，
申请(专利权)人：杭州阿德莱诺泰制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33