1,3-二取代1H-吡咯并[3,2-c]吡啶化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及本发明专利技术涉及一种1，3‑二取代1H‑吡咯并[3，2‑c]吡啶化合物，及其在制备免疫系统疾病、治疗类风湿、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。本发明专利技术所述的1，3‑二取代1H‑比咯并[3，2‑c]吡啶化合物如化学结构式I所示。活性结果表明，部分式(I)所示化合物对Janus系列激酶的具有较强抑制作用。

1,3- two substituted 1H- pyrrole [3,2-c] pyridine compound and uses thereof

The present invention relates to a 1, 3 two 1H substituted pyrrolo [3 pyridine compounds, 2 c], use of drugs and in the preparation of immune system diseases, the treatment of rheumatoid JAK and tumor related targets in disease. The 1, 3 two replace 1H than 1,10 and [3, 2 c] pyridine compounds such as chemical structure as shown in formula I. The results show that the compounds in the formula (I) have a strong inhibitory effect on Janus series kinases.

【技术实现步骤摘要】
1,3-二取代1H-吡咯并[3,2-c]吡啶化合物及其用途
本专利技术涉及一种1，3-二取代1H-吡咯并[3，2-c]吡啶化合物，及其在制备免疫系统疾病、治疗类风湿、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。
技术介绍
蛋白激酶(Proteinkinases)又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上，从而改变蛋白质、酶的构象和活性。蛋白质的磷酸化是多种信号传导途径的重要环节，细胞内大部分重要的生命活过程都离不开蛋白质磷酸化。这些酶在调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中是关键的因素。蛋白激酶信号在转导中主要有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activatedkinaseSingaltransducersandactivatorsoftranscriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。而JAK是一类非常重要的药物靶点，目前JAK抑制剂已经被证实可以用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。由于JAK抑制剂有着显著的医疗用途，可以用于各种相关疾病药物，所以对该类化合物的研究及发现是极其有益的。中国专利申请CN102026999A公开了一种氮杂环丁烷和环丁烷衍生物，以及它们的组合物及使用和制备方法，它们是可用于治疗包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌症的JAK相关性疾病的JAK抑制剂。其母核结构如下化学式所示。其作为一种有效的JAK抑制剂，可以作为原料药，用于制备治疗类风湿性关节炎、皮肤病、癌症、骨髓增殖性疾病等疾病的药物。目前辉瑞公司的Tofacitinib，作为典型的JAK抑制剂药物已经上市，是用于类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)治疗的首创药物。但是JAK抑制剂的治疗领域涉及面及其广，寻求新的，活性更强，成药性更高的化合物是本领域的一个努力方向。
技术实现思路
本专利技术的第一技术目的，在于提供一种新的JAK抑制剂化合物；本专利技术的第二技术目的，在于提供本专利技术所述JAK抑制剂化合物在制备治疗与JAK抑制剂相关疾病的药物中的应用。为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术的技术方案如下。结构如式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐：R1选自氢、卤素、烷基。R2选自：其中R4选自：烷基，环烷基，杂环烷基；R3选自进一步的R2选自R4选自：烷基。进一步的R3选自更进一步的式(I)所示化合物选自：一种药用组合物，其包含治疗有效量的式(I)中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。更进一步的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用作药物的用途。进一步的，式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用作治疗免疫疾病的药物；用作治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病的药物。更进一步的式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备治疗对JAK1激酶活性的抑制有反应的疾病的药物中的用途，所述疾病特别是免疫疾病，更特别是选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病。详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至20个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为：卤素、C2-C6烯基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤代C1-C6烷基、4至8元杂脂环基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基。“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环(“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基为可取代的和为取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。“杂环烷基”表示单环或稠和环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)p(其中p是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，所述的取代基选自：氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另外指出。杂脂环基的实例包括但不限于，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂□基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噁唑烷基，四氢吡喃基，硫代吗琳基，奎宁环基和咪唑啉基，各基团如前所述，实例还可以是双环的，诸如，例如，3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪。其杂脂环基(和衍生物)包括其离子形式。“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。在一些实施方案中，“本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐：R1选自氢、卤素、烷基；R2选自：其中R4选自：烷基，环烷基，杂环烷基；R3选自：2.根据权利要求1所述，R2选自R4选自：烷基。3.根据权利要求1所述，R3选自4.根据权利要求1-3，所述化合物选自：5.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。6.权利要求1-4中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，苏梅，金秋，陈涛，
申请(专利权)人：青岛正大海尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37