一种稳定的碳酸司维拉姆片剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种稳定的碳酸司维拉姆组合物，含有碳酸司维拉姆、交联聚维酮、二氧化硅、碳酸氢钠、聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯。该组合物具有成型性好且长时间贮藏稳定的特点。

A stable CaCO3 Rahm tablet and its preparation method

The invention relates to a composition stable Rahm servicetek carbonate, carbonate containing servicetek Rahm, PVPP, silica, sodium bicarbonate, polyethylene glycol 4000 and behenic acid glycerol ester. The composition has the characteristics of good formability and long storage stability.

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的碳酸司维拉姆片剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种稳定的碳酸司维拉姆片剂及其制备方法。
技术介绍
终末期肾病患者普遍存在高磷血症，而且高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化，是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生增高的重要因素。因此，有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率和心血管疾病发生率的重要举措。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。首先应该限制饮食中磷的摄入，但是过于严格的限制又会造成营养不良，对于透析患者则尤为明显。充分的透析治疗可以清除体内多余的磷，然而当前广泛推行的每周3次，每次4h的血液透析方式常常不足以清除体内多余的磷。有90％～5％的终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症。碳酸司维拉姆是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，商品名为RenvelaTM，是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐，化学名为聚(烯丙基胺基-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐，其分子结构类似于网状树脂结构。结构式如下：a，b为伯胺基团的数目a+b＝9c为交联基团的数目c＝1m为一个较大的数表示延伸的聚合物网络。研究发现，碳酸司维拉姆具有高度亲水性，可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电，通过离子交换和氢键与小肠内的磷酸根与胆汁酸结合，降低人体血液中磷酸盐水平。不仅如此，相比较盐酸司维拉姆，由于含有的氯离子很少，所以可以避免肾衰病人的酸毒血症倾向。碳酸司维拉姆治疗高磷血症有如下优点：(1)大大降低终末期肾病患者血清磷水平；(2)与含钙、含铝磷结合剂相比，碳酸司维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒，从而可给予患者较高剂量的钙三醇以便更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进；(3)可避免使用患者出现血液酸毒症倾向。但是碳酸司维拉姆原料药的可压性较差，压制的素片往往硬度低，脆碎度高，而且压制的素片崩解时间也较长，无法满足后续包衣过程的要求，或者包衣完成的片剂崩解时限不能满足片剂的一般要求。CN102908325A发现在加入一定重量比的药用辅料交联聚维酮和二氧化硅时，即使对碳酸司维拉姆原料不做更多的特殊要求，采用常规湿法制粒技术或干粉制粒技术就可以得到具有超过140N硬度和小于1％脆碎度的碳酸司维拉姆素片，其所得素片能够满足后续包衣过程的技术要求，所制得碳酸司维拉姆片剂崩解时间不大于10分钟。虽然该组合物能够获得较好的硬度和硬脆度，但实验研究发现，该组合物在标准储存条件下，碳酸司维拉姆组合物的崩解时间随着贮藏时间延长有所增加。CN101043878B发现给碳酸司维拉姆片剂补充一种单价阴离子员能够显著的增加储存期限，在标准贮藏条件下贮藏时能够防止崩解时间的增加。但利用该方法得到的组合物，片剂的成型性差。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种贮藏稳定性高、可压性好的碳酸司维拉姆片剂组合物。本专利技术的另一个目的是提供该组合物的制备方法。本专利技术可通过如下技术方案实现一种稳定的碳酸司维拉姆组合物，含有碳酸司维拉姆、交联聚维酮、二氧化硅、碳酸氢钠和两种以上的润滑剂。优选所述润滑剂为聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯，二者的比例为10:1-20:1，更优选的该组合物由70-95重量份的碳酸司维拉姆、3-15重量份的交联聚维酮、0.1-10重量份的二氧化硅、0.5-2重量份的碳酸氢钠以及0.5-3重量份的润滑剂制成。本专利技术所述片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：a、将碳酸司维拉姆与碳酸氢钠混合后，与交联聚维酮混合；b、将a步骤所得混合物制粒，可以是干法制粒，也可以是湿法制粒；c、颗粒再与二氧化硅与润滑剂混合压制成素片；d、所述素片使用水溶性薄膜包衣材料进行包衣，优选采用肠溶性包衣材料。其中所述润滑剂为聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯，二者的比例为10:1-20:1，更优选的该组合物由70-95重量份的碳酸司维拉姆、3-15重量份的交联聚维酮、0.1-10重量份的二氧化硅、0.5-2重量份的碳酸氢钠以及0.5-3重量份的润滑剂制成。本专利技术通过研究发现，加入聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯作为润滑剂时，碳酸司维拉姆组合物能够获得较好的硬度和脆碎度，且贮藏一段时间后崩解时间不发生变化。具体实施方式实施例1按照表1中的处方和下述工艺制备片剂，测定片剂的硬度和脆碎度以及崩解时间。将碳酸司维拉姆与碳酸氢钠混合后，与交联聚维酮混合；加入约6-13重量份的水，使用摇摆制粒机制粒；颗粒中加入二氧化硅与润滑剂混合压制成素片，测定素片的硬度和脆碎度，并在60下储存的片剂在pH值为1.2，带有碟和筛网的条件下，0、1、3周条件下片剂核心崩解平均时间(分钟)。表1研究发现，加入0.5-2重量份碳酸氢钠后，药物组合物的硬脆度和硬度改变不大，但对贮藏稳定性影响较大，当使用单一的硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯或PEG4000作为润滑剂时，药物组合物的硬度和脆碎度均有所下降，不能满足药物硬度和硬脆度的要求，且药物贮藏稳定性；申请人意外的发现当使用山嵛酸甘油酯和PEG4000作为润滑剂后，药物组合物硬度和脆碎度保持不变，且贮藏稳定性有所提高。实施例2由于山嵛酸甘油酯和PEG4000作为润滑剂制备的碳酸司维拉姆素片表现出较好的稳定性，接下来的实验将进一步优选山嵛酸甘油酯和PEG4000的比例，并测定硬度、脆碎度以及在60下储存的片剂在pH值为1.2，带有碟和筛网的条件下，0，1，3周条件下片剂核心崩解平均时间(分钟)。按照表2的配比制备片剂，制备方法同实施例1。结果表明，当聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯的比例为10:1-20:1时，片剂的稳定性较好，当二者比例为1：1时，稳定剂次之。申请人通过大量实验对润滑剂进行筛选，在筛选的过程中，意外发现当润滑剂为聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯的组合时，药物的稳定性具有预料不到的效果。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并非用以限定本专利技术的实质
技术实现思路
范围，本专利技术的实质
技术实现思路
是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的碳酸司维拉姆组合物，其特征在于：含有碳酸司维拉姆、交联聚维酮、二氧化硅、碳酸氢钠和两种以上的润滑剂。

【技术特征摘要】
1.一种稳定的碳酸司维拉姆组合物，其特征在于：含有碳酸司维拉姆、交联聚维酮、二氧化硅、碳酸氢钠和两种以上的润滑剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述润滑剂为聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯。3.根据权利要求2所述组合物，其特征在于：所述聚乙二...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，王明刚，刘晓霞，孙桂玉，臧云龙，
申请(专利权)人：青岛正大海尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37