本发明专利技术公开了Harrisotone A的衍生物组合物用于抗慢性阻塞性肺病，即一种Harrisotone A的O‑(二氯乙胺基)乙基衍生物和O‑(二(2‑甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物组合物在抗慢性阻塞性肺病药物中的应用，本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Harrisotone A衍生物的组合物、制备方法及其在制备抗慢性阻塞性肺病药物上的用途。本发明专利技术公开了一种Harrisotone A衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明专利技术的Harrisotone A衍生物的组合物具有抗慢性阻塞性肺病的作用，具有开发抗慢性阻塞性肺病药物的价值。
Harrisotone A derivatives are useful in the fight against chronic obstructive pulmonary disease
The invention discloses a composition of Harrisotone A derivatives for anti chronic obstructive pulmonary disease, which is a Harrisotone A O (two chloro ethylamine) ethyl derivatives and O (two (2 methylthio ethyl) amino) ethyl derivative composition used in anti chronic obstructive pulmonary disease in medicine the present invention relates to organic synthesis, and pharmaceutical chemistry composition, preparation method, in particular to a Harrisotone A derivatives and their use in the preparation of drugs for chronic obstructive pulmonary disease. The invention discloses a composition and a preparation method thereof Harrisotone A derivatives. Pharmacological experiments showed that the composition of Harrisotone A derivatives of the present invention has resistance to chronic obstructive pulmonary disease, with the development of drug resistance in chronic obstructive pulmonary disease value.
【技术实现步骤摘要】
HarrisotoneA的衍生物组合物用于抗慢性阻塞性肺病
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一种全球范围内常见的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，据世界卫生组织预测，到2020年，COPD将在全球疾病发病中排名第五，死亡原因中排名第三。COPD是一种不完全可逆的气流受限特征的疾病，与肺部对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关，其慢性炎症反应遍及气道、肺实质和肺血管。参与COPD的细胞有中性粒细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞，当细胞被激活后释放多种炎性介质，如白三烯B4(LTB4)、白细胞介素8(IL-8)、RANTES、Eotaxin、肿瘤坏死因子α(TNFα)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)等，参与肺实质破坏、肺血管等炎症反应。病理变化特征表现为肺泡腔炎性细胞(如巨噬细胞)浸润、小支气管和细支气管周围灶性炎性细胞浸润，肺组织边缘肺泡腔扩张、破坏，肺泡壁变宽，其上皮细胞肿胀、变圆、部分脱落。COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，但定义上有所不同，支气管哮喘与特应性变态反应有关，其气流受限具可逆性(与慢性气管炎合并时会出现气流受限不完全可逆)。现在尚无药物能遏制COPD病情的进行性发展，其药物治疗的研究进展相当缓慢，目前临床常常将治疗哮喘的药物用于治疗COPD，由于COPD的发病机制不同于哮喘，难以取得满意的疗效。从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。本专利技术涉及的化合物I是一个2009年发表(ShengYinetal.,2009.HarrisotonesA–E,fivenovelprenylatedpolyketideswithararespirocyclicskeletonfromHarrisoniaperforata.Tetrahedron65(2009)1147–1152)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗慢性阻塞性肺病活性进行了评价，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为5％和95％。本专利技术公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。长期吸烟是最常见的人类COPD致病因素，我们实验室用香烟诱导模拟小鼠COPD模型，拟研究本专利技术组合物对香烟诱导的小鼠COPD的缓解作用。本专利技术目的在于提供本专利技术组合物在制备抗COPD疾病药物中的应用。本专利技术组合物在剂量10mg/kg下灌胃给药，对香烟诱导的COPD小鼠BALF中炎性细胞因子TNFα的生成有抑制作用；对趋化因子RANTES的分泌有抑制作用；对BALF中的炎性细胞的募集有抑制作用。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物HarrisotoneA的制备化合物HarrisotoneA(I)的制备方法参照ShengYin等人发表的文献(ShengYinetal.,2009.HarrisotonesA–E,fivenovelprenylatedpolyketideswithararespirocyclicskeletonfromHarrisoniaperforata.Tetrahedron65(2009)1147–1152)的方法。实施例2HarrisotoneA的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(472mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌3h。3h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的黄色粉末(602mg，76％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.18(s,2H),4.56(s,2H),3.93(d,J＝16.7Hz,4H),3.79(s,2H),3.62(d,J＝0.9Hz,4H),3.15(s,2H),2.48(s,2H),2.41(d,J＝9.4Hz,4H),2.27(s,1H),1.95(s,1H),1.88–1.80(m,8H),1.77(d,J＝15.5Hz,7H),1.68(s,1H),1.61(s,1H),1.51(s,1H),1.25(d,J＝58.1Hz,1H),1.15–0.75(m,6H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ206.46(s),198.24(s),195.44(s),190.27(s),135.27(s),120.09(s),115.02(s),84.45(s),76.58(s),74.12(s),63.67(s),62.76(s),60.36(s),50.96(s),45.22(s),39.69(s),36.61(s),34.40(s),32.63(s),30.81(d,J＝8.9Hz),28.77(s),25.30(s),24.09(d,J＝19.2Hz),22.77(s),18.20(s).HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC34H50Br3O6:793.1137；found793.1134.实施例3HarrisotoneA的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(III)的合成1、HarrisotoneA的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的合成将化合物II(396mg，0.5mmol)溶于22mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(252mg，1.5mmol)和二乙醇胺(1051mg，10mmol)，混合物加热回流3h。反应结束后将反应液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集淡棕色集中洗脱带即得到HarrisotoneA的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的棕色固体(324.4mg,75％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.17(s,2H),4.27(s,2H),3.56(d,J＝2.7Hz,4H),3.38(d,J＝83.1Hz,14H),3.08(s,2H),3.04(s,4H),2.76–2.66(m,5H),2.61(s,12H),2.57(s,2H),2.40(s,3H),2.05(s,1H),1.93(s,1H),1.91–1.81(m,8H),1.76(d,J＝15本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为5％和95％，
【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为5％和95％，2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为5％和95％充分混合。3.一种如权利要求1所述的组合物在治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用。4.如权利要求3所述的组合物在治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用，其特征为：所述慢性阻塞性肺病是由吸烟引起的。5.如权利要求3所述的组合物在治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用，其特征为：所述组合物抑制慢性阻塞性肺病过程中炎性...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆贤，江春平，
申请(专利权)人：南京广康协生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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