用于生产光学活性的戊酸衍生物的方法技术

用于生产化合物(4)的方法，所述方法包括：在特定的手性配体和钌催化剂的存在下，或在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下，使化合物(1)与氢气在惰性溶剂中反应。

Process for the production of optically active valerate derivatives

For the production of compounds (4) method, the method includes: in particular chiral ligands and ruthenium catalysts in the presence of, or generated in advance from the chiral ligand and the ruthenium catalyst asymmetric transition metal complex catalysts in the presence of the compound (1) with hydrogen in an inert solvent in the reaction.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产光学活性的戊酸衍生物的方法
本专利技术涉及用于生产光学活性的被环烷基取代的戊酸衍生物的新方法，所述衍生物具有优异的TAFIa抑制活性。
技术介绍
专利文献1的实施例15描述了具有优异的TAFIa酶抑制活性的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸和其生产方法。具体而言，将1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯用作起始原料，和进行将酯还原为醇，将醇氧化为醛，Knoevenagel缩合和烯烃还原，以合成外消旋物5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯。之后，使用光学活性的柱色谱自该化合物分离对映体，然后将其酯水解，和然后除去氨基的保护基，以产生光学活性的形式(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。然而，在使用光学活性的柱色谱分离外消旋物的方法中，具有与预期相对的立体结构的对映体被废弃，并且这样的分离操作是复杂的。因此，该方法在工业上不是优选的。引文列表专利文献专利文献1：国际公开号WO2011/115064。
技术实现思路
技术问题本专利技术人已经进行关于解决上述问题的各种研究。结果，本专利技术人已经发现了一种有效和具有简单操作的生产方法，其使用特定的不对称过渡金属络合物催化剂，通过采用烯烃的不对称还原，从而完成本专利技术。解决问题的方案本专利技术包括以下[1]-[24]。[1]用于生产由下式(4)表示的化合物的方法：[式4]其中R表示羧基的保护基或氢原子，和R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，其中所述方法包括：在由下式(2)或(3)表示的手性配体和钌催化剂的存在下，或在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下，使由下式(1)表示的化合物与氢气在惰性溶剂中反应：[式1]其中R1、R2和R按上文所定义，[式2]其中Ar表示苯基、3,5-二甲基苯基或4-甲基苯基，[式3]其中Ar'表示苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。[2]根据上述[1]的生产方法，其中R表示C1-C8烷基、氢原子、苄基或苯基。[3]根据上述[1]的生产方法，其中R表示C1-C4烷基。[4]根据上述[1]的生产方法，其中R表示甲基。[5]根据上述[1]-[4]中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。[6]根据上述[1]-[4]中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。[7]根据上述[1]-[4]中任一项的生产方法，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。[8]根据上述[1]-[7]中任一项的生产方法，其中所述反应在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下进行。[9]根据上述[8]的生产方法，其中所述不对称过渡金属络合物催化剂是RuCl2[(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二苯基膦基]-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘]、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(双甲苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl或[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl。[10]根据上述[1]-[7]中任一项的生产方法，其中所述反应在所述手性配体和所述钌催化剂的存在下进行。[11]根据上述[10]的生产方法，其中所述手性配体和所述钌催化剂是(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和[RuCl2(苯)]2、(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2或(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(苯)]2。[12]根据上述[10]的生产方法，其中所述手性配体和所述钌催化剂是(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2。[13]根据上述[1]-[12]中任一项的生产方法，其中所述惰性溶剂是基于氟的醇。[14]根据上述[1]-[12]中任一项的生产方法，其中所述惰性溶剂是2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。[15]用于生产由下式(6)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：[式5]其中所述方法包括：按照上述[1]-[14]中任一项的生产方法生产由式(4)表示的化合物，和然后对由式(4)表示的化合物进行选自以下步骤(a)和(b)的一个或两个步骤[其中(a)和(b)可以不同的次序进行，或也可同时进行]：(a)将羧基的保护基脱保护的步骤，和(b)将氨基的保护基脱保护的步骤。[16]用于生产由下式(6)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：[式6]其中所述方法包括：按照上述[1]-[14]中任一项的生产方法生产由式(4)表示的化合物，和然后对由式(4)表示的化合物进行以下步骤(a)-(d)：(a)将羧基的保护基脱保护的步骤，然后(b)加入(S)-2-氨基-1-丙醇以使所述化合物的盐结晶的步骤，然后(c)加入酸以从化合物除去盐的步骤，和然后(d)将氨基的保护基脱保护的步骤。[17]用于生产由下式(5)表示的化合物的方法：[式7]其中R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，其中所述方法包括：加入(S)-2-氨基-1-丙醇至包含由上述式(5)表示的化合物的溶液以使由下式(7)表示的化合物的盐结晶的步骤，[式8]其中R1和R2按上文所定义；和然后加入酸以从化合物除去盐的步骤。[18]根据上述[17]的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于生产由下式(4)表示的化合物的方法：[式4]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.18 JP 2014-1895711.用于生产由下式(4)表示的化合物的方法：[式4]其中R表示羧基的保护基或氢原子，和R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，其中所述方法包括：在由下式(2)或(3)表示的手性配体和钌催化剂的存在下，或在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下，使由下式(1)表示的化合物与氢气在惰性溶剂中反应：[式1]其中R1、R2和R按上文所定义，[式2]其中Ar表示苯基、3,5-二甲基苯基或4-甲基苯基，[式3]其中Ar'表示苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。2.根据权利要求1的生产方法，其中R表示C1-C8烷基、氢原子、苄基或苯基。3.根据权利要求1的生产方法，其中R表示C1-C4烷基。4.根据权利要求1的生产方法，其中R表示甲基。5.根据权利要求1-4中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。6.根据权利要求1-4中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。7.根据权利要求1-4中任一项的生产方法，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。8.根据权利要求1-7中任一项的生产方法，其中所述反应在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下进行。9.根据权利要求8的生产方法，其中所述不对称过渡金属络合物催化剂是RuCl2[(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二苯基膦基]-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘]、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(双甲苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl或[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl。10.根据权利要求1-7中任一项的生产方法，其中所述反应在所述手性配体和所述钌催化剂的存在下进行。11.根据权利要求10的生产方法，其中所述手性配体和所述钌催化剂是(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和[RuCl2(苯)]2、(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(对...

【专利技术属性】
技术研发人员：林政树，鹈饲和利，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP