松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途，以松柏醛或松柏醛和钒化合物联合的药物组合物为原料，制备用于预防和治疗神经退行性病变阿尔茨海默症的药物或保健食品的用途。

Use of pine or aldehyde aldehyde or vanadium and aldehyde compounds for prevention and treatment of neurodegenerative diseases

The invention discloses a coniferyl aldehyde or coniferyl aldehyde and vanadium compound composition for use in the prevention and treatment of neurodegenerative diseases, pharmaceutical compositions with coniferyl aldehyde or coniferyl aldehyde and vanadium compounds as raw materials, the preparation of a medicament for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease or health food.

【技术实现步骤摘要】
松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途
本专利技术涉及医药
，尤其涉及由松柏醛或松柏醛和钒化合物联合的药物组合物为主要原料，制备用于预防和治疗神经退行性病变阿尔茨海默症的药物或保健食品的用途。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)是目前威胁世界人口健康和社会经济的重大疾病之一。其原因一是人口老龄化的加剧，患病人数逐年增加。美国65岁以上人口中，每8人便有一人受此病困扰，25％的住院老年病人患有AD症；国内的情况和美国相似。其二是从神经组织发生AD病理变化到可见的临床认知障碍症状之间存在较长的时间差，造成一旦确诊就失去了治疗的最佳时间。这种病变和症状之间的不同步性可用大脑的“认知储备”来解释。其三是目前缺乏有效的AD治疗方案，并且费用昂贵。据统计，美国每年用于治疗AD的费用是普通老年病治疗费用的9倍多。这种巨额费用对各国都是严重的经济威胁，甚至有可能导致医保系统破产的风险。因此，研发AD的治疗药物具有重大的科学和应用意义。在过去的研究中，淀粉样蛋白理论(Aβhypothesis)一直是公认的AD病理机制和药物AD药物研发的焦点。然而，过去基于清除淀粉样斑块策略的药物均遭失败。这就需要研究者对AD病理变化的机制进行重新检讨，从新的关键病理环节出发设计治疗方案和发现新作用机制的药物。Aβ级联反应假说的研究表明，老年阶段的淀粉样斑块在AD相当晚期才出现，而Aβ寡聚体才是破坏大脑功能完整性的首要因素。Aβ寡聚体具有神经毒性，可引起神经突触损失，降低神经元可塑性，改变能量代谢，引起氧化应激和线粒体功能紊乱。因此未来AD研究的方向应该是如何在脑神经发生损伤前清除毒性的Aβ蛋白或抑制其毒性；Aβ除了单独作用外，也和Tau蛋白过度磷酸化相互关联。AD患者病理性过度磷酸化时，Tau蛋白的正常功能受到了损害，由于激酶和磷酸酶催化活性之间的平衡被打破，引发Tau蛋白过度磷酸化。Tau蛋白过度磷酸化导致不溶性双螺旋丝(PHF)形成，微管结合能力的丧失使细胞骨架不稳定，最终引起神经退行性病变和神经元死亡。因此Tau蛋白可作为靶点在AD患者中进行进一步安全和有效性的探究；Aβ不仅出现在神经细胞中，而且在线粒体中也有相应浓度。其可以抑制线粒体呼吸酶复合物II和IV，使ATP产生降低，ROS产量升高，最终导致线粒体功能紊乱；研究表明，Aβ累积还引起了线粒体分裂(Fis1)和融合(Mfn1/2和OPA1)蛋白表达的异常，打破线粒体正常的动态平衡，导致损伤线粒体清除减少，加剧神经退行性病变。线粒体功能紊乱在AD进程中十分关键，被认为是治疗AD的另一个重要靶点。另外，AD和糖尿病分享着许多共同的病理现象，而且相互促进彼此的病理进程。在超过80％的AD患者身上，都有不正常的血糖水平或是胰岛素抵抗症状，而且II型糖尿病人罹患AD的风险比健康人群高两倍多。抗糖尿病钒化合物是人所共知的胰岛素增敏剂，有可能通过消除胰岛素抵抗发挥阻止AD疾病进程的作用。一项临床调查表明，富钒饮水的糖尿病人和非糖尿病人的脑认知能力都保持较好。
技术实现思路
针对上述问题中存在的不足之处，本专利技术提供松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途。为实现上述目的，本专利技术提供一种松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途，以松柏醛或松柏醛和钒化合物联合的药物组合物为原料，制备用于预防和治疗神经退行性病变阿尔茨海默症的药物或保健食品的用途。作为本专利技术的进一步改进，所述钒化合物包括无机钒化合物和有机钒化合物，所述无机钒化合物包括氧钒配合物、过氧钒配合物、羟胺钒配合物、钒的杂多酸配合物；所述有机钒化合物包括苯甲酸氧钒、阿司匹林氧钒、乙酰丙酮氧钒、双(2-甲基-3-羟基-4-吡喃酮)氧钒(BMOV)、3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮(BEOV)、3-羟基-2-异丙基-4-吡喃酮(BIOV)、3-羟基-2-正丁基-4-吡喃酮(BnBOV)、二(吡啶2-甲酸)氧钒(VO(Pa)2)、吡啶二甲酸氧钒(VO-DPA)、吡啶甲酸酞胺氧钒(VO-PAM)、甲基吡啶甲酸氧钒(VO-MPA)、吡啶甲酸氧钒(VO-PA)、丙二酸羟胺氧钒、草酸羟胺氧钒、缬氨酸羟胺氧钒、亮氨酸羟胺氧钒。作为本专利技术的进一步改进，所述钒化合物还包括以曲酸吡喃酮为母核，2位上引入抗氧化基团合成的BSOV系列以及以氨基三乙酸为碳骨架引入具有羟基苯胺或羟基苯乙胺衍生物结构的抗氧化功能配体制备的新型氧钒配合物(VOL1-VOL6)。作为本专利技术的进一步改进，所述松柏醛的浓度范围在100μM-0.1μM内均具有不同程度提升正常及Aβ过载条件下神经细胞的活力。作为本专利技术的进一步改进，正常及Aβ过载条件下神经细胞是以SH-SY5Y人神经母细胞瘤及过量表达野生型淀粉样前体蛋白(APP)和瑞士突变型淀粉样前体蛋白(APPsw)的细胞。作为本专利技术的进一步改进，药物对神经细胞的作用时间为12h、24h、36h、48h。作为本专利技术的进一步改进，所述松柏醛的浓度范围在100μM-50μM内与钒化合物的浓度为1μM的联合使用效果最显著。作为本专利技术的进一步改进，所述松柏醛的浓度为100μM时，与钒化合物的浓度为1μM的联合使用在AD细胞及动物模型上效果最优。作为本专利技术的进一步改进，选用的阿尔茨海默症动物模型为APPswe/PS1dE9(APP/PS1)双转基因小鼠。作为本专利技术的进一步改进，所述神经退行性病变为包括阿尔茨海默症的所有神经退行性疾病。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术公开的松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途，以松柏醛或松柏醛和钒化合物联合的药物组合物为原料，制备用于预防和治疗神经退行性病变阿尔茨海默症的药物或保健食品的用途；松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物通过抑制Aβ毒性、抑制Tau蛋白过度磷酸化、恢复细胞线粒体功能、刺激神经细胞再生、等机制，保护神经细胞，维持神经细胞功能；钒化合物可能通过调节脑神经细胞葡萄糖代谢和刺激神经细胞再生保护阿尔茨海默症、糖尿病和缺血性脑卒中模型动物的神经细胞活力和神经认知功能，食物成分的松柏醛和钒化合物联合也可以开发成预防阿尔茨海默症的药物或保健食品。附图说明图1是MTS实验检测本专利技术实施例1所制备的化合物松柏醛(4H3M)对Aβ过载神经细胞APPwt和APPswe的细胞活力的影响；图2是MitoTracker线粒体选择探针法检测本专利技术实施例1所制备的化合物松柏醛(4H3M)对神经细胞SH-SY5Yneo的线粒体形态的影响；图3是MitoTracker线粒体选择探针法检测本专利技术实施例1所制备的化合物松柏醛(4H3M)对Aβ过载神经细胞APPwt的线粒体形态的影响；图4是MitoTracker线粒体选择探针法检测本专利技术实施例1所制备的化合物松柏醛(4H3M)对Aβ过载神经细胞APPswe的线粒体形态的影响；图5是WesternBlot实验检测本专利技术实施例1所制备的化合物松柏醛(4H3M)及松柏醛(4H3M)联合乙酰丙酮氧钒(VAC)对APPswe/PS1dE9(APP/PS1)动物模型的大脑皮层及海马组织中Aβ寡聚以及Tau蛋白磷酸化的影响；图6是免疫组化染色实验检测本专利技术实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途，其特征在于，以松柏醛或松柏醛和钒化合物联合的药物组合物为原料，制备用于预防和治疗神经退行性病变阿尔茨海默症的药物或保健食品的用途。

【技术特征摘要】
1.一种松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途，其特征在于，以松柏醛或松柏醛和钒化合物联合的药物组合物为原料，制备用于预防和治疗神经退行性病变阿尔茨海默症的药物或保健食品的用途。2.如权利要求1所述的松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途，其特征在于，所述钒化合物包括无机钒化合物和有机钒化合物，所述无机钒化合物包括氧钒配合物、过氧钒配合物、羟胺钒配合物、钒的杂多酸配合物；所述有机钒化合物包括苯甲酸氧钒、阿司匹林氧钒、乙酰丙酮氧钒、双(2-甲基-3-羟基-4-吡喃酮)氧钒(BMOV)、3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮(BEOV)、3-羟基-2-异丙基-4-吡喃酮(BIOV)、3-羟基-2-正丁基-4-吡喃酮(BnBOV)、二(吡啶2-甲酸)氧钒(VO(Pa)2)、吡啶二甲酸氧钒(VO-DPA)、吡啶甲酸酞胺氧钒(VO-PAM)、甲基吡啶甲酸氧钒(VO-MPA)、吡啶甲酸氧钒(VO-PA)、丙二酸羟胺氧钒、草酸羟胺氧钒、缬氨酸羟胺氧钒、亮氨酸羟胺氧钒。3.如权利要求1所述的松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗神经退行性病变的用途，其特征在于，所述钒化合物还包括以曲酸吡喃酮为母核，2位上引入抗氧化基团合成的BSOV系列以及以氨基三乙酸为碳骨架引入具有羟基苯胺或羟基苯乙胺衍生物结构的抗氧化功能配体制备的新型氧钒配合物(VOL1-VOL6)。4.如权利要求1所述的松柏醛或松柏醛和钒化合物组合物用于预防和治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：董雅琼，白力丹，李雪，杨晓达，章京，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11