取代咪唑用作N型钙通道阻滞剂制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示：其中R1、R2、R3和G如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用不适用。关于联邦政府资助研发项目的声明下文所述的本专利技术研发项目未受联邦政府资助。
技术介绍
钙离子在生物体及细胞的生理学和生物化学机制中起基础性作用。钙离子通过离子通道进入细胞这一过程介导各种各样的细胞反应和生理反应，包括基因表达、信号传导、神经递质释放、肌肉收缩和激素分泌。离子通道的分类依据是门控特性、或开关离子流通道的物质。电压门控离子通道的打开或关闭取决于质膜两侧的电压梯度，而配体门控离子通道的打开或关闭取决于配体与通道的结合。根据电压门控钙通道的分类，将其划分为三组：(i)高电压激活的通道，包括L、N、P和Q型通道；(ii)中电压激活的R型通道；(iii)低电压激活的T型通道。N型钙通道主要分布于中枢和周围神经元，且主要位于突触前神经末梢。这种通道调节去极化诱发突触末端释放神经递质这一现象所需的钙流动。疼痛信号从外周组织传输到中枢神经系统(CNS)尤其是由位于脊髓内的N型钙通道介导的。背角浅层中的N型钙通道受抑制会导致膜兴奋性下降、神经递质释放量减少，从而缓解疼痛。此外，用缺失N型钙通道的基因敲除小鼠建立动物疼痛模型，这种小鼠表现出的疼痛行为减少。现已证明，N型钙通道可介导与神经病理性疼痛相关的神经元敏化过程的发育和维持，从而为镇痛药物的开发提供有吸引力的靶点。目前有三种被批准用于治疗疼痛的N型钙通道调节剂：ω-芋螺毒素MVIIA(齐考诺肽)，商品名为能够强效而选择性地阻断N型钙通道，用于管理严重的慢性疼痛；加巴喷丁(商品名为)和普瑞巴林(商品名为)，这两种调节剂以高亲和力结合N型钙通道的α2δ亚基，用于治疗纤维肌痛、糖尿病性神经疼痛和/或带状疱疹后神经痛。本专利技术的一个目标是提供N型钙通道阻滞剂。本专利技术的另一个目标是提供一种通过施用式(I)的化合物，来治疗、减轻或预防疼痛的方法。本专利技术的又一个目标是提供一种可用于治疗、减轻或预防疼痛的包含式(I)的化合物的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中：R1为i)苯基，其任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、二氟甲氧基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；ii)杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；iii)嘧啶-5-基甲基；iv)苯基甲基，其中该苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；v)苯基磺酰基，其中该苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(v)组的苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；vi)C1-4烷基磺酰基；vii)C3-7环烷基磺酰基；或viii)三氟甲基磺酰基；R2为i)苯基，其任选地被选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基和三氟甲氧基；ii)杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或羟基；iii)C3-7环烷基；或iv)C3-7环烷基-(C1-2)烷基；R3选自氢、氯、甲基；G为G1、G2或G3，本专利技术还特别提供了一种药物组合物，该药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂，以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。本专利技术还提供了用于制备药物组合物的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。本专利技术还特别提供了用式(I)的化合物治疗或缓解患有疾病、综合征或病症的受试者(包括人或其他哺乳动物)体内N型钙通道调节障碍的方法；这些疾病、综合征或病症(例如疼痛和导致这种疼痛的疾病)受到调节N型钙通道这一操作的影响。本专利技术还特别提供了用于制备本专利技术化合物及其药物组合物和药剂的方法。具体实施方式关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。术语“烷基”不管是单独使用、还是用作取代基的一部分，都指具有1至8个碳原子的直链或支链碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数，或指较大的含烷基取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，二烷基氨基的C1-6烷基可能相同，也可能不同。术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”的定义如上。术语“烯基”和“炔基”是指具有两个或两个以上碳原子的直链或支链碳链，其中烯基链至少含一个双键，炔基链至少含一个三键。术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的单环或多环烃环。这类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。术语“苯并稠合的环烷基”是指稠合至苯环的五元至八元单环环烷基环。形成环烷基环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环或二环环系，这些环成员包括碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。术语“杂环基”囊括下列非芳族环状环：含5至7个环成员，其中1至2个环成员为氮；含5至7个环成员，其中环成员都不为氮、或者1或2个环成员为氮，这些非芳族环状环最多有2个环成员为氧或硫，并且至少必须有一个环成员为氮、氧或硫；其中任选地，这种环不含不饱和键、或只含一个不饱和键，并且任选地，如果这种环含6或7个环成员，则最多含两个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个五元单环杂环烷基。这类基团既不被视为完全属于芳族、也不被称为杂芳基。如果杂环为二环，则两个杂环都不属于芳族，而且至少一个环含杂原子环成员。杂环基的例子包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，式(I)其中R1为i) 苯基，所述苯基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1‑4烷基、二氟甲氧基和C1‑4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；ii) 杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；iii) 嘧啶‑5‑基甲基；iv) 苯基甲基，其中所述苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；v) 苯基磺酰基，其中所述苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；前提条件是当第(v)组的苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；vi) C1‑4烷基磺酰基；vii) C3‑7环烷基磺酰基；或viii) 三氟甲基磺酰基；R2为i) 苯基，所述苯基任选地被选自下列的取代基取代：C1‑4烷氧基和三氟甲氧基；ii) 杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲氧基或羟基；iii) C3‑7环烷基；或iv) C3‑7环烷基‑(C1‑2)烷基；R3选自氢、氯或甲基；G为G1、G2或G3，。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，
式(I)
其中
R1为
i)苯基，所述苯基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三
氟甲基、C1-4烷基、二氟甲氧基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取
代时，该取代基位于4位；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选
独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
iii)嘧啶-5-基甲基；
iv)苯基甲基，其中所述苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取
代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的苯基
甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
v)苯基磺酰基，其中所述苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列
的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(v)组的
苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
vi)C1-4烷基磺酰基；
vii)C3-7环烷基磺酰基；或
viii)三氟甲基磺酰基；
R2为
i)苯基，所述苯基任选地被选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基和三氟甲氧基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基和吡嗪基；其中所述杂芳
基任选地被下列取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或羟基；
iii)C3-7环烷基；或
iv)C3-7环烷基-(C1-2)烷基；
R3选自氢、氯或甲基；
G为G1、G2或G3，
。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
i)苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲
基、C1-4烷基、二氟甲氧基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，
该取代基位于4位；
ii)杂芳基，所述杂芳基为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取
代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
iii)苯基甲基，其中所述苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的
取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(iii)组的
苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
iv)苯基磺酰基，其中所述苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列
的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的
苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
v)C1-4烷基磺酰基；或
vi)三氟甲基磺酰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为
i)苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲
基、甲基、二氟甲氧基和C1-2烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该
取代基位于4位；或
ii)杂芳基，所述杂芳基为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取
代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基或C1-4烷氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列
的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲基；前提条件是当所述苯基被单个
取代基取代时，该取代基位于4位。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为
i)苯基，所述苯基被选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基和三氟甲氧基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列
取代基取代：C1-4烷氧基或三氟甲氧基；
iii)C3-7环烷基；或
iv)C3-7环烷基-(C1-2)烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为
i)苯基，所述苯基被C1-4烷氧基取代；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C1-4烷氧基取
代；或
iii)C3-7环烷基-(C1-2)烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为
i)苯基，所述苯基被C1-4烷氧基取代；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C1-4烷氧基取
代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为
i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C1-2烷氧基取
代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中G为G1或G2；
。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中G为G1；
。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中G为G2；
。
13.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为
i)苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲
基、C1-4烷基、二氟甲氧基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，
该取代基位于4位；
ii)杂芳基，所述杂芳基为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取
代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
iii)苯基甲基，其中所述苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的
取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(iii)组的
苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
iv)苯基磺酰基，其中所述苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列
的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的
苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
v)C1-4烷基磺酰基；或
vi)三氟甲基磺酰基；
R2为
i)苯基，所述苯基被选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基和三氟甲氧基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列
取代基取代：C1-4烷氧基或三氟甲氧基；
iii)C3-7环烷基；或
iv)C3-7环烷基-(C1-2)烷基；
R3选自氢、氯或甲基；
G为G1或G2；
。
14.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为
i)苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲
基、甲基、二氟甲氧基和C1-2烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该
取代基位于4位；或
ii)杂芳基，所述杂芳基为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取
代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R2为
i)苯基，所述苯基被C1-4烷氧基取代；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C1-4烷氧基取
代；或
iii)C3-7环烷基-(C1-2)烷基；
R3为氢；
G为G1或G2；
。
15.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、
二氟甲氧基和甲基；前提条件是当所述苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
R2为
i)苯基，所述苯基被C1-4烷氧基取代；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C1-4烷氧基取
代；
R3为氢；
G为G1或G2；
。
16.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、
二氟甲氧基和甲基；前提条件是当所述苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
R2为
i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C1-2烷氧基取
代；
R3为氢；
G为G1或G2；
。
17.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、
二氟甲氧基和甲基；前提条件是当所述苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
R2为
i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C1-2烷氧基取
代；
R3为氢；
G为G1；
。
18.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、
二氟甲氧基和甲基；前提条件是当所述苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；
R2为
i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或
ii)杂芳基，所述杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴克塔瓦特查拉姆，I阿马德，S巴图拉，HJM吉森，S瓦迪维鲁，M瓦尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE