含有氨基吡唑衍生物的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及的药物制剂含有硫酸烷基酯盐、和下述通式（I）所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，（式中，R1～R4如说明书中记载的定义所述）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有氨基吡唑衍生物的药物制剂。背景技術目前，作为对于癌的分子靶标药物被期待的多数物质是例如埃罗替尼（エルロチニブ）、拉帕替尼（ラパチニブ）这样的抑制受体型酪氨酸激酶的抑制剂。另外，它们中的多数对于表现为靶基因的突变、基因扩增、过量表达的癌症可发挥高的药效。但是，这些分子靶标药物对于不是自身的靶基因的基因发生变化的癌症不能显示药效，对于这种癌症的有效的治疗方法依然没有确立。即，期待对于癌症中变化的新基因进行抑制的抑制剂可对迄今为止没有效果的癌症患者的治疗作出大的贡献。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是属于受体型酪氨酸激酶家族的激酶，通过FGFR1、FGFR2,FGFR3,FGFR4而构成FGFR家族。配体是成纤维细胞生长因子（FGF），22种结构类似的蛋白质构成族（ファミリー）。已知FGFR分别通过过量表达、基因扩增、突变、转座而活化，形成引起癌症的原因之一，已知该FGFR的信号流入MAPK通路、PI3K/AKT通路，在癌症中与细胞增殖、血管新生、细胞迁移、浸润、转移等有关。(非专利文献1)。强烈暗示了这样的FGFR家族激酶都与癌症有关联，认为在癌组织内抑制这些FGFR家族激酶，可对于上述的癌症种类形成有希望的治疗方法。对此，本申请的申请人等已经提供了可在癌组织内抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族激酶的低分子化合物（专利文献1）。在药物的提供中，需要制剂在体内有效地被吸收等，即使对于专利文献1中记载的吡唑化合物，也需要有效的制剂化。例如，在制剂的形式中，对于胶囊制剂，将有效成分（原药）封入到小的空间中，进行给药，因此胶囊崩解后，使原药（原薬）分散是重要的。现有技术文献专利文献专利文献1:WO2011/0165528非专利文献非专利文献1:Cytokine&GrowthFactorReviews16(2005)139-149。
技术实现思路
本申请专利技术人等尝试了具有吲哚环的本专利技术中使用的氨基吡唑化合物的制剂化。具体地，使用“[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑―4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮”（本申请实施例1中记载的化合物1）的未粉碎的物质制造的制剂崩解而分散，但由于粒径大，因此之后的溶出慢，担心其在生物体内的吸收。另一方面，将其粉碎时，在水中的溶解速度变快，在胶囊完全崩解前，化合物的粒子的表面与水接触而凝胶化，粒子彼此结合，因此明确了胶囊制剂中的化合物粉末不能有效地崩解，与未粉碎的原药相比，溶出变慢。进而尝试了利用制造方法的改良、表面活性剂的添加来改善溶出性，但同样地，原药的溶解速度变快，在制剂崩解前凝胶化，抑制崩解，因此有效的制剂化困难。即，本专利技术的课题在于谋求提高含有本专利技术中使用的氨基吡唑化合物的药物制剂的溶出性。本申请专利技术人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现在本专利技术中使用的氨基吡唑化合物通过在制剂中添加硫酸烷基酯盐，可以形成化合物粒子不凝胶化、溶出性优异的制剂，从而完成了本申请专利技术。即，本专利技术如以下所述。〔1〕药物制剂，其含有硫酸烷基酯盐、和下述通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，〔式中，R1～R4分别独立地表示以下的基团；R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；或R1和R2与它们键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可被卤素取代；R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-3全氟烷基、氰基、甲磺酰基、羟基、烷氧基或氨基；R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二（C1-4烷基）氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；R6和R7可以相同或不同，分别表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二（C1-4烷基）氨基C1-4烷基或氰基（C1-3烷基），或者R6和R7与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；n表示1～3；R8和R9可以相同或不同，分别表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可与它们键合的碳原子一起形成脂环族环；Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；R10和R11可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，其含有硫酸烷基酯盐、和下述通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，式中，R1～R4分别独立地表示以下基团；R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑4卤代烷基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑10芳基C1‑4烷基、‑OR5、‑NR6R7、‑（CR8R9）nZ1、‑C(O)NR12R13、‑SR14、‑SOR15、‑SO2R16、‑NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6‑10芳基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、‑COR19、‑COOR20、‑OC(O)R21、‑NR22C(O)R23、‑NR24C(S)R25、‑C(S)NR26R27、‑SO2NR28R29、‑OSO2R30、‑SO3R31或‑Si（R32）3；R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑4卤代烷基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑10芳基C1‑4烷基、‑OR5、‑NR6R7、‑（CR8R9）nZ1、‑C(O)NR12R13、‑SR14、‑SOR15、‑SO2R16、‑NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6‑10芳基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、‑COR19、‑COOR20、‑OC(O)R21、‑NR22C(O)R23、‑NR24C(S)R25、‑C(S)NR26R27、‑SO2NR28R29、‑OSO2R30、‑SO3R31或‑Si（R32）3；或者R1和R2与它们键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可被卤素取代；R3表示氢、C1‑5烷基、C6‑10芳基C1‑6烷基或C1‑4卤代烷基；R4表示氢、卤素、C1‑3烷基、C1‑3全氟烷基、氰基、甲磺酰基、羟基、烷氧基或氨基；R5表示C1‑5烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑3烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑3烷氧基C1‑4烷基、C1‑3烷氧基C1‑4烷氧基C1‑4烷基、C1‑4氨基烷基、C1‑4烷基氨基C1‑4烷基、二（C1‑4烷基）氨基C1‑4烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑3烷基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基C1‑3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1‑3烷基、C1‑6单羟基烷基、C1‑6二羟基烷基或C1‑6三羟基烷基；R6和R7可以相同或不同，分别表示氢、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑3烷氧基C1‑4烷基、C6‑10芳基C1‑3烷基、3～10元杂环基C1‑3烷基、5～10元杂芳基C1‑3烷基、C1‑6单羟基烷基、C1‑6二羟基烷基、C1‑6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1‑4氨基烷基、C1‑4烷基氨基C1‑4烷基、二（C1‑4烷基）氨基C1‑4烷基或氰基（C1‑3烷基），或者R6和R7与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；n表示1～3；R8和R9可以相同或不同，分别表示氢、C1‑4烷基或卤素，或者R8和R9可与它们键合的碳原子一起形成脂环族环；Z1表示氢、NR10R11、‑OH、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；R10和R11可以相同或不同，分别表示C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑3烷氧基C1‑4烷基、氰基（C1‑3烷基）或C1‑3烷基磺酰基C1‑4烷基，或者R10和R11可与它们键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；R12和R13可以相同或不同，分别表示氢、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑3烷氧基C1‑4烷基、C6‑10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6‑10芳基C1‑4烷基、3～10元杂环基C1‑3烷基、5～10元杂芳基C1‑3烷基、氰基（C1‑3烷基）、C1‑3烷基磺酰基C1‑4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或R12和R13可与它们键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；R14表示C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6‑10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；R15表示C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6‑10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.31 JP 2013-1595211.药物制剂，其含有硫酸烷基酯盐、和下述通式（I）所示的化合物或其互变异构体、或
其药学上可接受的盐，
式中，R1～R4分别独立地表示以下基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷
基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-（CR8R9）nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-
NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的
一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C
(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si（R32）3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷
基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-（CR8R9）nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-
NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的一个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的
一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C
(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si（R32）3；
或者R1和R2与它们键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环
基或该杂芳基可被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-3全氟烷基、氰基、甲磺酰基、羟基、烷氧基或氨基；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷
氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二（C1-4烷
基）氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3
～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟
基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，分别表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷
氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟
基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷
基、二（C1-4烷基）氨基C1-4烷基或氰基（C1-3烷基），或者R6和R7与它们键合的氮原子一起形成3
～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，分别表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可与它们键合的碳原
子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或
5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，分别表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧
基C1-4烷基、氰基（C1-3烷基）或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可与它们键合的氮原子
一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，分别表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷
氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基
C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基（C1-3烷基）、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族
环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或R12和R13可与它们键合的氮原子一起形成可被独立
选自Q组的一个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团
取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元
杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团
取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元
杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团
取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元
杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的一个或多个基团
取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元
杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的一个或
多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环
基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环
基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：仁平润，冈崎健介，吉村志保，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP