【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(humanneutrophilelastase)抑制特性的嘧啶酮衍生物及其在治疗中的用途。
技术介绍
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白水解酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用,所述胞外基质蛋白包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth,G.见RegulationofMatrixaccumulation,Mecham,R.P.(Eds),AcademicPress,NY,USA1986,217-306)。长期以来认为,HNE在体内稳态中起重要作用,这通过降解组织结构蛋白、从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体,它也在对抗细菌侵染的防御中起作用。除了它对基质组织的作用以外,HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调,并还诱导肺上皮细胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中,HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和气肿(emphysema)的发展(Wright,J.L.等人Am.J.Respir.Crit.CareMed.2002,166,954-960;Churg,A.等人Am.J.Respir.Crit.CareMed.2003,168,199-207)。因而,HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应答(其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征)中起作用。实际上,认为HNE在严重肺病中起作用,所述严重肺病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合 ...
【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中A是CH或N;B是CH或N;D是CH或N;E是CH或N;R1是‑CN或基团‑C(O)‑VR2;V选自:‑O‑、‑(CH2)‑和‑NH‑;R2是氢或任选地被一个或多个选自卤素、OR3和‑NR3R7的取代基取代的‑(C1‑C6)烷基;R3是氢或任选地被取代的(C1‑C6)烷基;R4选自‑CF3和‑CHF2,R5是选自以下的基团j是0或在1‑4范围内的整数;y是0或在1‑4范围内的整数;L和T独立地是在任何自由位置处带有‑X‑基团的4‑8元杂环烷基环;X选自‑O‑、‑S‑、‑S(O2)‑和‑NR6;W选自:‑N(R3)‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)N(R3)‑、‑N(R3)C(O)N(R3)‑、‑C(O)N(R3)‑、‑NR3C(O)‑、‑SO2‑、‑SO2N(R3)‑、‑NR3S(O2)‑、‑S‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、任选地被取代的(C1‑C6)亚烷基、任选地被取代的(C3‑C6)亚环烷基和任选地被取代的(C4‑C7)亚杂环烷基;G是氢或选自:卤素、‑CN、‑N(R3)(R7)、‑OR3、‑OC(O)OR3、‑OC(O)NR3R7 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.12 EP 14172176.11.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中A是CH或N;B是CH或N;D是CH或N;E是CH或N;R1是-CN或基团-C(O)-VR2;V选自:-O-、-(CH2)-和-NH-;R2是氢或任选地被一个或多个选自卤素、OR3和-NR3R7的取代基取代的-(C1-C6)烷基;R3是氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基;R4选自-CF3和-CHF2,R5是选自以下的基团j是0或在1-4范围内的整数;y是0或在1-4范围内的整数;L和T独立地是在任何自由位置处带有-X-基团的4-8元杂环烷基环;X选自-O-、-S-、-S(O2)-和-NR6;W选自:-N(R3)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)N(R3)-、-C(O)N(R3)-、-NR3C(O)-、-SO2-、-SO2N(R3)-、-NR3S(O2)-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、任选地被取代的(C1-C6)亚烷基、任选地被取代的(C3-C6)亚环烷基和任选地被取代的(C4-C7)亚杂环烷基;G是氢或选自:卤素、-CN、-N(R3)(R7)、-OR3、-OC(O)OR3、-OC(O)NR3R7、-N(R3)C(N)N(R3)(R7)、-N(R3)C(O)N(R3)(R7)、-C(O)N(R3)(R7)、-N(R3)C(O)R7、-S(O2)R3、-S(O2)N(R3)(R7)、-N(R3)S(O2)(R7)、-SR3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C3-C6)环烷基和任选地被单或二取代的(C4-C7)杂环烷基;Ra是氢或选自:-OH、-NH2和任选地被取代的(C1-C6)烷基;R6是氢或选自:-S(O2)R7、-CO2R7、-CONR3R7、-SO2NR3R7和任选地被取代的(C1-C6)烷基;R7是氢或是任选地被取代的(C1-C6)烷基;其中,除非另外指出,任选地被取代是指任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、-OH、-NH2、卤素、-CF3和-OCF3;-NR3R7,和其药学上可接受的盐,前提条件是,当y是在1-4范围内的整数、W是-O-且j是0时,那么G不是氢或任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基;当y是在1-4范围内的整数、W是-N(R3)-、R3是氢或(C1-C6)烷基且j是0时,那么G不是氢或(C1-C6)烷基;当y是0、W是-C(O)N(R3)-、R3是氢或(C1-C6)烷基且j是0时,那么G不是H或任选地被-NR3R7取代的(C1-C6)烷基,其中R3和R7独立地是H或(C1-C6)烷基;当y是0、W是-S(O2)-且j是0时,那么G不是任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基;当y是0、W是-S(O2)N(R3)-、R3是H且j是0时,那么G不是氢;当y是0、W是-S(O2)N(R3)-、R3是H或(C1-C4)烷基且j是0时,那么G不是氢或(C1-C6)烷基。2.如在权利要求1中要求保护的化合物,其中R5是...
【专利技术属性】
技术研发人员:E·阿曼尼,C·卡帕尔迪,J·M·萨顿,R·A·海尔德,
申请(专利权)人:奇斯药制品公司,
类型:发明
国别省市:意大利;IT
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