一种冰片酯基卟啉衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种冰片酯基卟啉衍生物及其制备方法，该冰片酯基卟啉具有式(I)通式，其中，R为H、五氟苯基、2，6-二氯苯基、4-硝基苯基或4-氰基苯基。制备方法为在氩气保护下，芳醛和二吡咯甲烷衍生物在对催化剂和氧化剂用下通过一步反应生成冰片酯基卟啉衍生物。该制备方法具有反应步骤简单、反应选择性好、得率高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成
，涉及一种冰片酯基卟啉衍生物的制备方法。
技术介绍
卟啉是一类由四个吡咯环通过次甲基相连形成的大共轭含氮杂环化合物。动植物中存在着卟啉化合物，如叶绿素和血红素等。它不仅具有独特的生理活性，而且与癌细胞有独特的亲和力，在医学上作为抗癌光敏剂[AnandS.，OrtelB.J.，PereiraS.P.，etal.Biomodulatoryapproachestophotodynamictherapyforsolidtumors.CancerLetters2012，326，8-16]。卟啉是一种良好的光敏剂，在氧的存在下，卟啉经一定波长的光照后，可吸收能量并激发出单线态氧而杀死癌细胞。当卟啉聚集在癌变部分时，用某种波段的光或激光照射病灶，可杀死癌细胞达到治疗的目的。例如血卟啉单甲醚HMME-PDT可以选择性杀伤K562白血病细胞，有望成为安全有效的白血病骨髓净化药物[陈虹霞，顾瑛，刘凡光等.血卟啉单甲醚-PDT对骨髓基质细胞及K562白血病细胞杀伤效应的初步研究.中国激光医学杂志，2005，14(4)：268-268]，N杂卟啉衍生物体外试验结果表明对乳腺癌细胞(MDA-MB-213)的光动力治疗有较好的疗效[ThomasA.P.，BabuP.S.S.，NairS.A.，etal.meso-Tetrakis(p-sulfonatophenyl)N-ConfusedPorphyrinTetrasodiumSalt：APotentialSensitizerforPhotodynamicTherapy.JournalofMedicalChemistry2012，55，5110-5120]。Pt卟啉衍生物作为荧光探针对细胞中的氧进行荧光成像，使人们直观地观察到O2在细胞内的分布形态[DmitrievR.I.，RopiakH.M.，PonomarevG.V.，etal.Cell-PenetratingConjugatesofCoproporphyrinswithOligoargininePeptides：RationalDesignandApplicationforSensingIntracellularO2.BioconjugateChem.2011，22，2507-2518；KondrashinaA.V.，DmitrievR.I.，BorisovS.M.，etal.APhosphorescentNanoparticle-BasedProbeforSensingandImagingof(Intra)CellularOxygeninMultipleDetectionModalities.Adv.Funct.Mater.2012，22，4931-4939]。DPA-取代的三(4-磺酸苯基)卟啉与Zn2+配位后，其荧光强度增强了10倍，可用于生物成像中金属锌离子的检测，并可避免生物分子的自体荧光干扰[ZhangX.，LovejoyK.S.，Jasanoff，A.，etal.Water-SolublePorphyrinsasaDual-FunctionMolecularImagingPlatformforMRIandFluorescenceZincSensing.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007，104，10780-10785]。冰片是一种单萜类化合物，具有许多药理活性及作用，如镇痛、消炎、抗菌等[国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京化学工业出版社，2010：41]。临床上冰片广泛应用于防治心血管疾病，例如有复方丹参与冰片、川芎与冰片、石菖蒲与冰片等经典药。具有开窍醒神、清热解毒功能，常用于热病神昏、痉厥、喉痹齿痛、口疮溃疡、目赤等[范晓丹，丘泰球，苏健裕龙脑制备方法及其药理药效研究进展.林产化学与工业2011，31，122-126]。冰片还可携多种药物透过血-脑屏障，使药物针对靶器官有效地发挥作用；同时，冰片能改善缺血脑组织能量代谢，提高缺血脑组织内乳酸脱氢酶、三磷酸腺苷酶的活力，进而减轻脑的缺血后再灌注损伤，如冰片衍生物对大老鼠血管舒张起着衰减作用[Silva-Filho1J.C.，Oliveira1N.N.P.M.，AreanjoD.D.R.，etal.InvestigationofMechanismsInvolvedin(-)-Borneol-InducedVasorelaxantResponseonRatThoracicAorta.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology，2011，110，171-177]。另外，龙脑在中国和东南亚地区广泛地应用于临床治疗心脑血管疾病和抑制癌细胞生长方面的作用也正在研究中，目前已研制出多个用于治疗直肠癌、宫颈癌、阴道癌、血管癌、恶性淋巴瘤和治疗癌症疼痛等方面的天然龙脑配伍药物，并取得不同程度的效果[杜杭根，李宏宇，田勇冰片联合顺铂对大鼠C6胶质细胞瘤的治疗作用浙江中医药大学学报，2010，34，35-36]。近年来，以天然冰片为原料进行化学修饰合成冰片衍生物作为药物的研究也有一些报道。例如，水杨酸冰片酯具有良好的抗炎效果[35]和丹参冰片脂可以减少β-淀粉样蛋白的低聚物和防止细胞毒性及用于治疗阿尔茨海默氏病的先导药物[HanM.，LiuY.，ZhangB.，etal.Salvianicborneolesterreducesbeta-amyloidoligomersandpreventscytotoxicity.PharmaceuticalBiology，2011，49，1008-1013]。基于冰片的生物活性及药用价值，将冰片嫁接到卟啉化合物上，促使该类卟啉衍生物可以更好地在生物医学领域发挥重要作用，特别是在光动力疗法(PDT)领域发挥作用，这对提高我国生物质资源的应用价值也具有重要意义。通常含冰片基卟啉合成步骤多、难度大、副产物多、分离比较困难，对此类化合物合成研究较少。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一种冰片酯基卟啉衍生物。本专利技术的另一目的是提供一种上述冰片酯基卟啉衍生物的制备方法。技术方案：为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：冰片酯基卟啉衍生物，其结构通式如下：式中，R为H、等。一种制备上述冰片酯基卟啉衍生物的方法，步骤如下：(1)在反应容器中加入对甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯衍生物和催化剂TFA，在氩气保护下，以无水DCM作溶剂，在室温及避光条件下反应14小时，然后加DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌)氧化1小时。(2)加入适量三乙胺淬灭，减压蒸除有机溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冰片酯基卟啉衍生物，其特征在于：结构式如下：式中，R为H、等。

【技术特征摘要】
1.一种冰片酯基卟啉衍生物，其特征在于：结构式如下：
式中，R为H、等。
2.权利要求1所述一种冰片酯基卟啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)在反应容器中加入对甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯甲烷衍生物及无水二氯甲烷，在氩气
保护下室温搅拌10分钟；然后在避光条件下，将催化剂三氟乙酸加入，搅拌14小时后再加入
DDQ搅拌1小时。其中，对甲酸冰片酯苯甲醛与二吡咯衍生物摩尔比为1∶1；
2)反应液减压旋干溶剂，黑色残留物用少量二氯甲烷-石油醚混合溶剂溶解，过硅胶层
析柱，洗脱剂为二氯甲烷-石油醚、二氯甲烷和三氯甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐海军，喻笑笑，徐莉，袁雪梅，
申请(专利权)人：南京林业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32