本发明专利技术涉及透明质酸组合物，所述透明质酸组合物包含透明质酸和通过双官能或多官能的交联剂共价结合到所述透明质酸的一种或更多种环糊精分子，其中在所述透明质酸与所述交联剂之间和在所述交联剂与所述环糊精分子之间的共价键是醚键。本发明专利技术涉及还包含药物或医疗剂的此类组合物的医疗和化妆品(非医疗)用途以及制备缓释制剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】包含交联的透明质酸和环糊精的组合物 专利
本专利技术涉及透明质酸组合物和此类组合物在医学和/或化妆品应用中的用途的领 域。 背景 最为广泛使用的用于医学用途的生物相容性聚合物之一是透明质酸(HA)。它是天 然存在的、属于糖胺聚糖(GAG)的组的多糖。透明质酸和其他GAG是带负电荷的杂多糖链，其 具有能够吸收大量水的能力。透明质酸和衍生自透明质酸的产品在生物医学和化妆品领域 被广泛使用，例如在弹性手术(viscosurgery)期间和作为真皮填充剂(dermal filler)。 吸水凝胶或水凝胶在生物医学领域被广泛使用。它们通常经过聚合物的化学交联 至无限网状结构而制备。虽然天然透明质酸和某些交联的透明质酸产品吸收水直到它们完 全溶解，但交联的透明质酸凝胶典型地吸收一定量的水直到它们被饱和，即，它们具有有限 的液体保留能力、或溶胀度。 由于透明质酸除了其分子量外以相同的化学结构存在于多数活有机体中，其给出 了最少的反应并且允许先进的医学用途。交联和/或其他对透明质酸分子的修饰对改进其 在体内的持续时间是必要的。此外，这样的修饰影响透明质酸分子的液体保留能力。其结果 是，透明质酸已经成为许多修饰尝试的主题。 环糊精(cyclodextrin)(有时被称为环糊精(cycloamylose))，在本文还被称作 CD，是由一起结合成环的糖分子(环状寡糖)组成的化合物的家族。环糊精从淀粉通过酶转 化产生。通常，环糊精由6-8个吡喃葡萄糖苷单元构成，并且具有类似超环面(toroid)的结 构构象，所述超环面具有沿着超环面的较小开口布置的吡喃葡萄糖苷单元的伯羟基和沿着 超环面的较大开口布置的吡喃葡萄糖苷单元的仲羟基。由于这种布置，超环面的内部与水 相环境相比是非常不亲水的并且因此能接受(host)其他疏水性分子。与此相反，外部是足 够亲水的以赋予环糊精(或其复合物)水溶性。当疏水性分子(客体)被全部地或部分地包含在环糊精(主体)的内部中时，这被称 作包合复合物或客体/主体复合物。客体/主体复合物的形成可以大大改变客体分子的理化 性质，通常是关于水溶性。这是为何环糊精在药学应用中吸引了很大兴趣的原因：因为环糊 精与疏水性分子的包合化合物能够穿入体组织，这些可以被用来在特定条件下释放生物活 性化合物。在多数情况下这样的复合物的受控降解的机制是基于PH的变化，pH的变化导致 主体分子和客体分子之间的氢键或离子键的断裂。用于破坏复合物的其他机制包括能够使 葡萄糖单体之间的α-1，4连接断裂的加热或酶的作用。 专利技术描述 本专利技术的目标是提供用于药物和/或化妆品物质的施用的改进的制剂。 根据本文所阐释的方面，提供了透明质酸组合物，所述透明质酸组合物包含：透明质酸，以及 -种或更多种环糊精分子，其通过双官能或多官能的交联剂共价结合至所述透明 质酸， 其中在所述透明质酸与所述交联剂之间和在所述交联剂与所述环糊精分子之间 的共价键是醚键。 环糊精分子被用作用于药物剂(客体)的载体(主体）。当药物剂(客体)被全部地或 部分地包含在环糊精(主体)的内部中时，这被称作包合复合物或客体/主体复合物。环糊精 可以随后在特定条件下释放药物剂，例如，由于PH的变化，pH的变化导致主体和客体分子之 间的氢键或离子键的断裂。 为减少环糊精(或客体/主体复合物)从施用（例如注射）的位点的迀移，环糊精分 子被附接至透明质酸。这种方式可以控制从环糊精释放药物剂的位点。 此外，为了增加对药物剂释放的时间控制，已经发现环糊精(或客体/主体复合物） 和透明质酸之间的键的断裂的影响应当被最小化。换言之，期望的是，药物剂的释放尽可能 依赖于来自环糊精的物理释放而不是依赖于化学降解。 在公开的组合物中，环糊精分子通过醚键被附接至透明质酸。醚键在环糊精-透明 质酸连接中的使用已经被发现与例如酯键比较，是有利的，因为醚键对在体内的降解更稳 定。 透明质酸与环糊精分子之间较不稳定键的使用会导致环糊精(或客体/主体复合 物)从注射的位点的过早缺失(premature loss)。 透明质酸组合物中的环糊精实际上可以是能够在客体/主体复合物连同药物剂中 作为主体分子起作用的任何环糊精。环糊精可通常由5-32个吡喃葡萄糖苷单元构成。然而， 对于具有药物剂的客体/主体复合物的形成，由6-8个吡喃葡萄糖苷单元构成的环糊精通常 是优选的。由6、7和8个吡喃葡萄糖苷单元构成的环糊精常常分别被称作α-环糊精、β-环糊 精和γ -环糊精。 根据实施方案，环糊精分子由6个吡喃葡萄糖苷单元构成(α-环糊精）。 根据实施方案，环糊精分子由7个吡喃葡萄糖苷单元构成(β_环糊精）。 根据实施方案，环糊精分子由8个吡喃葡萄糖苷单元构成（γ-环糊精）。 为改善它们的水溶性和/或优化它们在特定应用中的性能，环糊精常常被化学修 饰。如在本文使用的术语环糊精、α-环糊精、β-环糊精和γ -环糊精还意图包括其功能上等 效的变体或衍生物。此类化学修饰的环糊精的实例包括但不限于羟丙基环糊精和甲基环糊 精。 与透明质酸组合物一起使用的修饰的α-环糊精的实例包括但不限于羟丙基α环糊 精。 与透明质酸组合物一起使用的修饰的β_环糊精的实例包括但不限于羟丙基-β_环 糊精;2，6-二-0-甲基-β-环糊精;6-0-麦芽糖基-β-环糊精;2-羟丙基-β-环糊精；甲基-β-环 糊精;磺丁基-β_环糊精;一氯三嗪基-β_环糊精;七(2-ω-氨基-〇-寡(环氧乙烷)-6-己基硫 代)-β-环糊精;亚乙基二氨基或二亚乙基三氨基桥接的双(β-环糊精）；随机甲基化的β-环 糊精;磺丁基醚-β_环糊精和一氯三嗪基-β_环糊精。 与透明质酸组合物一起使用的修饰的γ -环糊精的实例包括但不限于γ -环糊精 C6和2,3_二-0-己酰基-γ-环糊精。更多另外的修饰的环糊精还被示于本文表1-3中。 透明质酸组合物中的双官能或多官能的交联剂将环糊精分子连接至透明质酸。双 官能或多官能的交联剂还起到环糊精分子和透明质酸之间的间隔基(spacer)的作用。 双官能或多官能的交联剂包含能够与透明质酸和环糊精分子的官能团分别反应、 导致醚键的形成的两个或更多个官能团。 双官能或多官能的交联剂可例如选自由二乙稀砜(divinyl sulfone)、多环氧化 物(multiepoxide)和二环氧化物组成的组。 根据实施方案，双官能或多官能的交联剂包含两个或更多个缩水甘油醚官能团。 缩水甘油醚官能团与透明质酸和环糊精分子的伯羟基分别反应，导致醚键的形成。 根据实施方案，双官能或多官能的交联剂选自由1，4-丁二醇二缩水甘油醚 (BDDE)、1，2_乙二醇二缩水甘油醚(EDDE)和二环氧辛烷组成的组。 根据优选的实施方案，双官能或多官能的交联剂是1，4-丁二醇二缩水甘油醚 (BDDE) ADDE与透明质素重复单元和环糊精吡喃葡萄糖苷单元的伯羟基反应，导致两个醚 键的形成。 根据实施方案，用于将环糊精分子连接至透明质酸的双官能或多官能的交联剂与 用于交联透明质酸的交联剂相同。根据优选的实施方案，1，4_丁二醇二缩水甘油醚(BDDE) 被用于交联透明质酸和将环糊精分子连接至透明质酸两者。 透明质酸的取代度(透明质酸中每透明质素重复单元的总数的环糊本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种透明质酸组合物，包含透明质酸，以及一种或更多种环糊精分子，其通过双官能或多官能的交联剂共价结合至所述透明质酸，其中在所述透明质酸与所述交联剂之间和在所述交联剂与所述环糊精分子之间的所述共价键是醚键。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉恩盖伊·博伊特奥，
申请(专利权)人：盖尔德玛公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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