透明质酸组合物以及使用方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗特征为干燥的病症的组合物，所说的病症包括干眼和口干燥。该组合物通常包含透明质酸和聚赖氨酸的轭合物。用转谷氨酰胺酶，优选内源性转谷氨酰胺酶将这些轭合物连接到受影响的机体组织或表面上。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是母案为中国专利技术专利申请201110071276.5的分案申请。
本专利技术涉及用于缓解与可以由使用透明质酸获益的病症有关的症状的组合物和方法，所说的症状非限制性地包括干眼和口干燥。
技术介绍
干眼是一种眼睛持续干燥的情况，包括角膜和结膜持续干燥。其是由眼泪形成异常或不足、以及粘蛋白分泌不足导致的(即，干性角膜结膜炎)。可能由于损害分泌眼泪的(即产生眼泪的)腺体的基础性病症如自身免疫性病症而出现干眼症状，所说的病症如类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、系统性红斑狼疮、和系统性硬化症以及肉样瘤病。可能在眼睛手术，如Lasik?手术后诱发干眼。估计在美国，一千三百万以上的人口受到干眼的影响。不管基础的病理学是什么，干眼通常涉及眼睛前的泪膜迅速分解，从而使得暴露的外表面脱水。需要正常形成眼泪以使角膜和结膜保持湿润，这反过来又有助于防止角膜和结膜的溃疡和维持角膜的透明度。此外，眼泪有助于眼睑在眼睛表面上的活动(例如，眨眼)和从眼睛上除去异物。眼泪通常还包含有助于防止眼睛感染的溶菌酶。干眼可能伴有轻度至严重的眼睛疼痛。当其长期发生时，其可造成视力模糊、沙砾感和/或灼烧感、以及瘙痒 。如果不进行治疗地使该情况持续下去，其将进一步导致角膜溃疡和/或瘢痕化。迄今为止，干眼最常见的治疗形式是使用人工泪液。可以通过商业途径获得的人工泪液产品包括 Bion Tears (Alcon) >Lacriset (Merck) >Tears Naturale (Alcon)和 TearsNaturale II (Alcon)。但是，使用人工泪液的一个缺点是需要频繁使用，尤其是因为人工泪液制剂提供的缓解通常不能持久而更需要频繁使用。口干燥(也被称为口部干燥)是一种特征为唾液产生不足的情况。其可能是一种由压力(例如，恐惧)、分泌唾液的(即，产生唾液的)腺体的感染、或者使用某些药物如抗胆碱能药、利尿剂、抗组胺药、可乐定、左旋多巴、甲基多巴、和三环抗抑郁剂造成的临时情况。其还可能是一种病因学未知的持久情况。斯耶格伦综合征和系统性硬化症、以及嘴、颈和头的放疗(例如在口腔癌的治疗中)也可能伴有口干燥。口干燥通常还会导致吞咽、讲话的困难和痛苦，并且其可能会干扰味觉。在一些情况中，其还可能会造成牙齿腐蚀。口干燥目前是通过口腔清洗、局部敷用、唾液替代品、或唾液分泌刺激剂如无糖的糖果来进行治疗的。目前可以通过商业途径获得的唾液刺激剂包括胆碱能激动剂如 EvoxacTM(西维美林 HCl, DaiichiPharmaceutical Corp.)和 SalagCII? (皮罗卡品HCl1MGI Pharma, Inc.)。可以通过商业途径获得的唾液替代品包括Moi_Stir、Orex和Salivart0缓解口干燥的大多数普通治疗是用人工唾液喷洒在口腔中。但是，与人工泪液一样，人工唾液需要频繁应用，其对于受影响的个体而言是一种累赘。以前已经报道过透明质酸可用于治疗干眼。但是，该类报道都将注意力放在使用游离透明质酸上，与上面所讨论的人工泪液治疗相似，其必需频繁应用。本专利技术的概述因为可以克服连续和频繁应用的需要，所以希望对干眼和口干燥以及将从使用透明质酸受益的其它情况进行长期有效治疗。本专利技术提供了用于治疗干眼、口干燥、和与干燥有关的其它情况的作为连续和频繁应用的供替代的选择的治疗剂。本专利技术部分是以将透明质酸共价连接到受影响的机体表面或组织可以增强透明质酸缓解干眼和口干燥的功效的发现为基础的。因为，透明质酸在眨眼或吞咽的过程中比较不易被清洗掉，所以该类连接减少了重复和频繁使用干眼或口干燥物质的需要。根据本专利技术，透明质酸通过一种是转谷氨酰胺酶底物的连接分子被连接到受影响的机体表面上。该连接分子可包括是转谷氨酰胺酶底物的氨基和/或甲酰胺基团。所说的转谷氨酰胺酶优选地是内源性转谷氨酰胺酶，但其也可以是外源性转谷氨酰胺酶。 但是，这里所提供的组合物并不仅仅限于应用于干眼和口干燥中。而是其还可用于特征为其它组织干燥的其它病症，所说的其它组织包括其它粘膜组织如阴道、直肠、和鼻(包括其它组织)、以及外部表面如皮肤、头发、指甲、和嘴唇。此外，发现该组合物还可用于其它机体组织如内皮(尤其是主动脉内皮)、和骨关节软骨。当用于血管内皮时，该透明质酸组合物提供了长期持续的以前报道所给出的透明质酸可以抑制血小板凝固的预防和/或治疗益处。以前还报道了透明质酸可以降低关节结合点疼痛，从而将透明质酸附着在骨关节软骨上将提供长期缓解关节炎的作用。当用于由于皮肤干燥而造成的皱纹中时，透明质酸将被局部应用，并且将减少非连接性透明质酸制剂频繁应用的需要。本专利技术打算包括为上述各种情况所量身定做的透明质酸-连接分子轭合物制剂。因此，本专利技术一方面提供了一种包含透明质酸和是转谷氨酰胺酶的底物的连接分子、以及游离透明质酸的组合物，其中所说的游离透明质酸和轭合物是以至少2的摩尔比存在的。本专利技术的各种实施方案平等地适用于这里所公开的各个方面。因此，虽然这些实施方案仅叙述一次，但是应当清楚的是，正如本专利技术说明书和权利要求所教导的那样，其可应用于各种方面。在一个实施方案中，该连接分子具有至少两个相连的脂族胺、至少三个相连的脂族胺、至少四个相连的脂族胺、至少五个脂族胺、或至少六个脂族胺。在另一个实施方案中，所说的连接分子是天然的聚赖氨酸。在另一个实施方案中，聚赖氨酸选自聚-L-赖氨酸、聚-D-赖氨酸、和聚-DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，所说的连接分子是聚赖氨酸的衍生物。在一个实施方案中，该连接分子具有至少两个相连的甲酰胺、至少三个相连的甲酰胺、至少四个相连的甲酰胺、至少五个甲酰胺、或至少六个甲酰胺。在另一个实施方案中，所说的连接分子是天然的聚谷氨酰胺。在另一个实施方案中，所说的连接分子选自聚-L-谷氨酰胺、聚-D-谷氨酰胺、和聚-DL-谷氨酰胺。还是在另一个实施方案中，所说的连接分子是聚谷氨酰胺的衍生物。在一个实施方案中，该透明质酸是天然的透明质酸。在另一个实施方案中，该透明质酸是选自透明质酸可药用的盐、透明质酸酯、和硫酸化的透明质酸的透明质酸衍生物。该摩尔比可选自至少2.0和至少4.0。在另一个实施方案中，该组合物是以选自滴眼管、隐形眼镜溶液、眼用软膏、眼睛填塞物、和隐形眼镜的形式被提供的。在另一个实施方案中，该组合物是以选自舌下片、漱口剂、牙膏、糖果、和口部凝胶的形式被提供的。在一个实施方案中，透明质酸具有至少100，000的分子量。在一些重要的实施方案中，该轭合物具有高于1.0的负电荷:正电荷比。在另一个实施方案中，该组合物还包含可药用的载体。在一些重要的实施方案中，所说的可药用的载体具有至少280m0sm的重量渗克分子浓度。在其它实施方案中，该可药用的载体具有至少6.5的pH。该可药用的载体可包含眼用防腐剂。在一些实施方案中，所说的眼用防腐剂选自有机汞制剂、季铵化合物、对羟基苯甲酸酯、被取代的醇和苯酚类物质。在一个相关的实施方案中，所说的有机汞制剂选自硝酸苯汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、和硫柳汞。在另一个相关的实施方案中，所说的季铵化合物选自苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎗、和聚季鐵-1(polyquaternium-1)(P0LYQUAD)。还是在另一个实施方案中，所说本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含透明质酸和是转谷氨酰胺酶底物的连接分子的轭合物、以及游离透明质酸的组合物,其中所说的游离透明质酸和轭合物是以至少2的摩尔比存在的，所说的连接分子具有至少两个相连的赖氨酸。

【技术特征摘要】
2002.07.03 US 60/393,9541.一种包含透明质酸和是转谷氨酰胺酶底物的连接分子的轭合物、以及游离透明质酸的组合物，其中所说的游离透明质酸和轭合物是以至少2的摩尔比存在的，所说的连接分子具有至少两个相连的赖氨酸。2.如权利要求1所述的组合物，其中所说的连接分子具有至少三个相连的赖氨酸。3.如权利要求1所述的组合物，其中所说的连接分子具有至少四个相连的赖氨酸。4.如权利要求1所述的组合物，其中所说的连接分子具有至少五个相连的赖氨酸。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·斯维肯，R·帕萨，D·津格曼，
申请(专利权)人：派瑞克科学公司，
类型：发明
国别省市：