用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法技术

公开了治疗、预防和控制肺高血压的方法。具体方法包括单独给予或与第二活性试剂，手术和／或肺移植联合给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物（例如，水合物），立体异构体，包合物，或前药。具体的第二活性试剂能够降低肺动脉压。还公开了适用于本发明专利技术方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的 组合物及其使用方法1. 专利
本专利技术涉及治疗、预防和控制肺高血压的方法，该方法包括单独给 予或者与已知治疗联合给予免疫调节化合物。本专利技术还涉及药物组合物 以及剂量方案。具体而言，本专利技术包括将免疫调节化合物与手术、移植 疗法和/或治疗肺高血压的其它标准疗法联合使用。2. 专利技术背景2丄PH的病理学月巿高血压(PH)是指以肺动脉压持续上升为特征的疾病。L丄Rubin ， T7ze Wew W ./ow謹/ o/她Wc,we ， 3 3 6 (2): 111 ， 1997。 PH起源于各 种病因，因此对该疾病进行分类是有用的。S. Rich, Ji/vflc^ /尸w/moww;y //j少er&who ， 1(1):3， 2002。世界卫生组织(WHO)根据已知的病因将肺 高血压分成几组，并将原发性肺高血压定义成未知病因的单独实4本(出处 同上)。此外，在纽约心脏协会(NYHA)对该疾病作功能性分类后，WHO 研究了心脏病的功能性分类，从而可以根据该疾病的临床严重程度对患 者进行比较(出处同上)。功能性分类列于下表l中。表1.肺髙血压(PH)的WHO功能性分类<table>table see original document page 7</column></row><table>类IV 患者患有PH，不能进行任何身体活动，没有症状:月争高血压(PH)分成原发性和继发性形式。S. Rich, JdwwcM i^/附o脂^//j^eWe朋，1(1):3, 2002。原发性肺高血压(PPH)是未知病 因的疾病，而继发性肺高血压(SPH)是由肺的内因性实体病或肺的外因性 疾病引起的(出处同上)。PPH在組织病理学上分成三种，即致丛性动月永 病、再发性血栓栓塞和静脉阻塞疾病(出处同上)。患有PPH的患者进一 步分成偶发性的和家族性的(出处同上，第4页)。据报道约12%的PPH 患者患有家族性PPH(出处同上)。然而，这可能低估了家族性PPH的真 实流行程度，因为它可能越过了几代人(出处同上)。近来报道称，PPH-1 基因出现在约一半家族性PPH患者中。Z. Deng，爿w /i ei^> C〃Y Care， 161:1055-1059， 2000。据报道25%的偶发性PPH患者其PPH-1 基因测试为阳性(出处同上)。在SPH中，取决于不同的基础病因，其机制经常是多因素的。S. Rich, j(/vaces //w/mcwfy/fy/7eWe/w/<9, 1(1):4， 2002。 心脏病、月市部紊舌L 和其组合是最常见的SPH病因(出处同上)。患有与胶原血管病有关的肺 动脉高血压的患者具有上述两种实体的临床特征(出处同上)。最常见的 是，胶原血管病在PH发作之前已存在多年，但有时相反(出处同上)。先天的全身性肺内分流可能引起PH,这可能与输送到肺循环的血流 和血压升高有关(出处同上)。肝病和PH间的相关性可能与门静脉高血压 有关(出处同上)。为何门静脉高血压会产生PH还不完全清楚(出处同上)。HIV病毒的存在可能引起PH，可能是通过活化细胞因子或生长因子 通道而引起的(出处同上)。几种药物和毒素也与PH的发展有关，尽管其 因果关系还不确定(出处同上)。已经用氟苯丙胺研究了药物摄取与PH发展间的最强关系(出处同上)。尽管还不能将所述综合症与PPH相区分， 但是研究表明，与相似的PPH患者相比，该患者更易患病，并且预后较 差(出处同上)。这可能是氟苯丙胺触发独特分子通道而引起肺部血管病 的原因(出处同上)。新生儿的持续性肺高血压与心脏和肺部血管系统的先天性异常不 同，但与PPH相似，并且通常对急性和慢性血管舒张治疗更有响应性。 S.Rich,爿6 v朋ce51户w/附o認ry//e他似/o, 1(1):5， 2002。在其它患者中，PH由病理生理学和临床过程明显不同于肺动脉高血 压的肺静脉高血压引起(出处同上)。端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难是 其特征性特征，其可能会引起呼吸困难(出处同上)。这些患者经常具有 慢性充血性心脏衰竭和/或再发性肺水肿的病史，当右心室衰竭发生时该 病史变得难以辨认(出处同上)。PH也与呼吸系统紊乱和/或血氧不足有关，包括慢性阻塞性肺病、 间质性肺病、睡眠紊乱性呼吸、肺泡换气不足、慢性高原病、新生儿肺 病和肺泡-毛细血管发育不良(出处同上)。尽管血氧不足可能存在于所有 形式的PH中，但它是这些病症的特点(出处同上)。这些患者经常在休息 和极少活动时呼吸困难，并仅具有微弱的PH临床特征(出处同上)。PH可能源于慢性血栓形成或血塞病，如镰状细胞病、其它凝聚病、 慢性血栓性松塞、结締组织疾病、狼療、和血吸虫病。S. Rich, J6 vce /尸w/附owaO///yperteWo, 1(1):5-6, 2002。这些患者经常表现出不能与 肺动 >泳高血压相区分的临床迹象和症状(出处同上)。炎性疾病如血吸虫病、肉状瘤病和肺毛细血管瘤直4妾影响肺部月永管 系统，还可导致PH。S. Rich, j(ivacesPw/附cwa7//ypeWes/o, 1(1):6,2002。血吸虫病可能是世界范围内最常见的PH病因，尽管事实上从未 在欧美国家看到过(出处同上)。肉状瘤病会大大地破坏肺实质和肺血管 床，并仅通过肺破坏和因此发生的血氧不足而引起PH(出处同上)。患者 还可能是由于与肉状过程的肺部循环有关而发生PH(出处同上)。肺毛细 血管瘤是涉及到在不同阶段出现的肺部毛细血管床的极罕见疾病(出处 同上)，经常与频繁的咳血、严重PH和短期内的进行性致命过程有关(出 处同上)。在国家远景调查中报道的常见PH症状包括呼吸困难、疲劳、虚弱、 胸痛、再发性昏暈、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸。 Rich,爿朋a/s 。//她r腦/她d/'e， 107; 217， 1987; 7Tze MercA:Man認/， 595 (第17版，1999)。在肺部细动脉内，PH患者会发生血管内层增生和 随之发生的血管变窄(出处同上)。在更进一步的病例中，发生中层(平滑 肌)月巴大和增生区域，不可逆网状损伤和坏死动i3永(出处同上)。PH的病理生理学还不太了解。对内皮的刺激，如激素或机械影响认 为会导致血管疤痕、内皮失常、内层和中层增生。77^ A/er^;Ma認/1703 (第17版，1999)。肺血管舒张神经的损失和血管收缩神经的过量在PH中可能都起作 用(出处同上)。在PH患者的肌肉肺部动脉和网状损伤中发现有效的血管 收缩神经内皮素-1 (ET-1)的表达升高。R.N. Channick ,爿dwwc^ Pw/附oao^/fy;^r&Wo ， 1(1):14， 2002。此外，据报道PH患者肺中的 肺动脉中的环前列腺素(PGI2)合酶和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达 下降。L丄Rubin， C7f/c Cto她&'e, 22 (3): 2001。该降低的表 达认为在严重PH中引发了肺部内皮的关键变化(出处同上)。PGl2和一氧化氮(NO)水平降低也与肺部本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗、预防或控制肺高血压的方法，所述方法包括给予有此治疗、预防或控制需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-4-23 60/565,172可以更好地理解本发明的全部范围。权利要求1.治疗、预防或控制肺高血压的方法，所述方法包括给予有此治疗、预防或控制需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。2. 如;f又利要求1所述的方法 防有效量的第二活性试剂。3. 如权利要求2所述的方法 月永压或减小肺高血压症状。4. 如权利要求2所述的方法 利尿剂、强心苷、4丐通道阻断剂、 皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、 素抑制剂。该方法还包括给予所述患者治疗或预其中所述第二活性试剂能够降低肺动其中所述第二活性试剂是抗凝血剂、 血管扩张剂、环前列腺素类似物、内 肽链内切酶抑制剂、降脂剂、或血栓5. 如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是氨氯地平、 地尔硫卓、硝苯地平、依前列醇、曲前列尼尔、波生坦、杀鼠灵、他达 那非、辛伐他汀、奥马曲拉、依贝沙坦、普伐他汀、地高辛、 一氧化氮、 L-精氨酸、寸尹洛前列素、betaprost、或西地那非。6. 如权利要求l所述的方法，其中所述肺高血压是原发性肺高血压 或继发性肺高血压。7. 如权利要求1所述的方法，其中所述肺高血压是功能性分类I、 II、 III或IV肺高血压。8. 如权利要求l所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。9. 如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是4-(氨 基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-l，3-二酮。10. 如权利要求9所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。11. 如权利要求l所述的方法，其中所述免疫调节化合物是3-(4-氨 基-1 -氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。12. 如权利要求ll所迷的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异 构4本纯的。13. 如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是式(I)的其中，X和Y其中 一个是C=0 ， X和Y的另 一 个是C=0或CH2 ，和R'是氢或低级烷基。化合物14. 如权利要求13所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异 构体纯的。15. 如权利要求l所述的方法，其中所述免疫调节化合物是式(n)的化合物X和Y其中一个是OO，另一个是CH2或C二0;R1是H、 (C,-Cs)烷基、(Cs-C7)环烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Q)炔基、千 基、芳基、(Co-C4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(Co-C4)烷基-(CVC5)杂芳基、C(O)R3、 C(S)R3、 C(O)OR4、 (CVQ)烷基-N(R6)2、 (d-Cs)烷基-OR5 、 (C广Q)烷基 -C(O)OR5、 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗米B杰奥迪斯，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[]