稳定的培美曲塞制剂制造技术

本发明专利技术涉及稳定的培美曲塞制剂，更具体来讲，涉及稳定的培美曲塞制剂，其包括乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂以及柠檬酸钠作为缓冲剂。此外，本发明专利技术涉及填装于密封容器内的培美曲塞制剂，其包括培美曲塞或其药学可接受盐作为活性成分，其中容器的顶部空间内的氧气含量为3v/v％或更少。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】稳定的培美曲塞制剂本专利技术涉及稳定的培美曲塞制剂，更具体来讲，涉及包括乙酰半胱氨酸作为抗氧 化剂以及柠檬酸钠作为缓冲剂的稳定培美曲塞制剂，以及其制备方法。另外，本专利技术涉及填 装于密封容器内的培美曲塞制剂，其包括培美曲塞或其药学可接受盐作为活性成分，其中 容器顶部空间内的氧气含量为3v/v%或更少。 具有特定抗叶酸活性的化合物被称为化疗剂。美国专利号5，344,932描述了制备 特定取代吡咯并嘧啶基抗叶酸衍生物(包括培美曲塞）的方法，并且欧洲专利申请 培美曲塞，5-取代的吡咯并嘧啶，是多靶向抗叶酸剂，其通过抑制参与各 种癌(包括非小细胞肺癌）中叶酸代谢的代谢产物的活性而呈现抗癌活性。 已知培美曲塞当其通过叶酰聚谷氨酸合成酶活化成聚谷氨酸衍生物时靶向胸苷 酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)，在这之前其通过还原叶酸载体(RFC)引入细胞，还 原叶酸载体是叶酸胞内运输的重要途径。 培美曲塞，已经以品牌AUMTA?进行开发，目前可以在市场上作为恶性胸膜间皮瘤 和非小细胞肺癌的治疗剂获得(Physicians ' Desk Ref erence，60th ed ·，pp · 1722-1728 UOOeD^UMTA?目前以冻干制剂的形式（IOOmg或500mg)在市场上进行销售，其在给药前 需要重构(reconstitution)，即当病人服药时，需要用0.9%氯化钠溶液进行重构并且最后 用0.9 %氯化钠溶液稀释(最终浓度为0.25mg/mL)。 冻干粉剂型的制剂的生产过程复杂并且其加工需要高成本。另外，在冻干制剂重 构期间存在微生物污染风险，并且参与制备药物的药师、医生、护士等极可能被暴露于细胞 破坏材料。因此，在细胞毒性抗癌剂如培美曲塞的情况下，需要开发能够长时间保存的即用 型(ready-to-use)液体制剂，而不是冻干制剂。 很多情况下，液体制剂的问题存在于其在储存期间的不稳定性。由于不稳定性，很 多注射制剂以冻干制剂的形式使用，在注射前即刻进行溶解。在已经以冻干制剂的形式提 供的培美曲塞或其药学可接受盐的情况下，以水溶液形式制备可能导致未知杂质的量增 加，因此在室温长时间储存可能是不可能的。由于稳定性原因，在临床研究中它们仍然以冻 干制剂的形式使用。 已经提出若干制剂以克服上述问题。例如，美国专利号6，686，365 (韩国专利申请 然而，以上专利报道的一个问题在于在25°C长期储存稳定性测试的进行期间发生 沉淀，并且因此它不能在期望时期内确保稳定性（国际专利公开号号WO 2012/015810)。直 到今天，在实验或商业上还没有成功地开发出具有长期储存稳定性的培美曲塞液体制剂。 本专利技术人利用L-半胱氨酸(上述抗氧化剂)制备包括培美曲塞的液体制剂，对其进行稳定性 测试，并且发现在压力（stress)测试条件下自第二周出现问题，例如特性变化如变色等、杂 质增加、PH下降等。此外，本专利技术人利用超过60种稳定剂(包括抗坏血酸、硫代硫酸钠、丁基 化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、EDTA、L-甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸等)制备包括培美曲塞的液 体制剂。但是，这些制剂均没有适合的稳定性。本专利技术人在努力克服存在于含培美曲塞液体制剂中的稳定性问题时，发现以乙酰 半胱氨酸作为抗氧化剂同时以柠檬酸钠作为缓冲剂能够制备这样的培美曲塞制剂，其能够 有效降低或排除培美曲塞异构体杂质以及未知杂质的产生，并且在储存期间能够维持透明 溶液不产生沉淀状态下的高稳定性，从而完成了本专利技术。此外，本专利技术人确认，在大规模生 产上述制剂的情况下，可以通过控制容器上部空的空间（顶部空间内的氧气含量)来确保制 剂稳定性，从而完成本专利技术。 _3]本专利技术的目的是提供稳定的培美曲塞制剂。 本专利技术能够提供提高给药方便性和稳定性的培美曲塞制剂，其可以从商业方面容 易生产并且避免冻干或重构期间伴随的微生物污染。此外，相比常规含培美曲塞注射用液 体制剂，因为本专利技术的培美曲塞制剂包含乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂以及柠檬酸钠作为缓 冲剂，稳定培美曲塞制剂满足标准要求而无异常特性，例如变色或沉淀。此外，本专利技术通过 控制顶部空间内的氧气含量，能够阻止可在顶部空间内发生的氧化，从而提供更稳定的培 美曲塞制剂。 图1展示了 4周压力稳定测试(60°C/80%)后常规含培美曲塞注射用液体制剂(对 照样品1、12和14)和根据本专利技术的含培美曲塞注射用液体制剂(样品11)之间的稳定性对比 特征。 为了实现上述目的，本专利技术提供了培美曲塞制剂，其包括作为活性成分的培美曲 塞或其药学可接受盐、N-乙酰基-L-半胱氨酸和柠檬酸钠。 本专利技术中，培美曲塞或其药学可接受盐、N-乙酰基-L-半胱氨酸和柠檬酸钠的浓度 比可以是 1-30:0.15-2.0:1.0-15.0。 优选地，培美曲塞或其药学可接受盐、N-乙酰基-L-半胱氨酸和柠檬酸钠的浓度比 可以是 1-30:1.5:1.0-15.0。本专利技术中，制剂可以是以溶液状态储存的液体制剂。 本专利技术中，制剂可以是填装在密封即用型容器内的注射用液体制剂。 但是，本专利技术的范围可以不必限于注射用液体制剂，还可以包括其它类型液体制 剂和非液体制剂，其能够基于本领域普通技术人员的公知常识或用于本领域的常规方法构 成。 此外，本专利技术提供了填装在密封容器中的培美曲塞制剂，其包括培美曲塞或其药 学可接受盐作为活性成分，其中制剂在容器顶部空间内包括的氧气含量相对于顶部空间的 总体积为3 v/V %或更少。 本专利技术中，优选地，制剂可以进一步包括N-乙酰基-L-半胱氨酸和柠檬酸钠。 本专利技术中，培美曲塞或其药学可接受盐、N-乙酰基-L-半胱氨酸和柠檬酸钠的浓度 比可以是 1-30:0.15-2.0:1.0-15.0。 优选地，培美曲塞或其药学可接受盐、N-乙酰基-L-半胱氨酸和柠檬酸钠的浓度比 可以是 1-30:1.5:1.0-15.0。 本专利技术中，制剂可以是以溶液状态储存的液体制剂。 本专利技术中，制剂可以是填装在密封即用型容器内的注射用液体制剂。 本专利技术中，制剂可以是这样的，其中通过用惰性气体替换容器顶部空间内的氧气 而将该氧气含量调节至3v/v %或更低的水平。本专利技术中，惰性气体可以是氮气或氩气，但并不限制于此。 下文对本专利技术进行详细描述。 存在各种可通常用于稳定制剂的抗氧化剂，并且这些抗氧化剂的实例可以包括对 羟基苯甲酸酯衍生物、醇、苯酚衍生物、乙基汞硫当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...

【技术保护点】
培美曲塞制剂，所述培美曲塞制剂包括作为活性成分的培美曲塞或其药学可接受盐、N‑乙酰基‑L‑半胱氨酸和柠檬酸钠。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：申明珍，秦宏澈，朴映准，崔洛铉，崔河龙，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR