一种博舒替尼的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种博舒替尼的制备工艺，通过改进反应步骤，优化反应条件，从而减少副反应，提高产率。反应中所用原料价格便宜，可以节约成本。各步反应条件温和，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成路线设计领域，尤其涉及7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧 基）-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基）-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（博舒替尼）的制备方法。
技术介绍
如结构式⑴的博舒替尼（Bosutinib)是由美国惠氏制药公司（Wyeth Pharmaceuticals)研制的一种强效的蛋白激酶（Src/Abl)抑制剂，技能抑制多种人肿瘤细 胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。 目前，合成博舒替尼的主流方法是世界专利W02003/093241、W02004/075898、 W02002/44166、美国专利US99/0406573以及中国专利CN101012225A等报道的以苯胺衍生 物为起始原料，经过与（Z) -3-乙氧基-2-睛基-丙烯酸乙酯或乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯 进行缩合和环化反应，制得4-氧代-3-喹啉甲睛衍生物，再与三氯氧磷、三氯化磷或二氯亚 矾等氯化剂氯化生成4-氯-3-喹啉甲睛衍生物，氯代中间体与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺 取代制备得到博舒替尼。此合成方法的反应经典，为合成博舒替尼的主流方法，但此法的环 合步骤需要反应时间较长，能源消耗较大，难以实现工业化生产。 (Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2000,10 :2477-2480；Journalof MedicinalChemistry，2001，44 :3969-3977)合成路线（如以下化学式所示），该合成路线 以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，经1-溴丙烷保护羟基后硝化，再将硝基还原后 和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得亚胺，然后通过关环、氨解后接入N-甲基哌嗪得到产 物。此路线羟基保护后脱异丙基，增加了反应路线，且关环时的温度为_78°C，条件较为苛 亥IJ，收率较低。【主权项】1. 一种博舒替尼（9)的制备方法，如化学式所示：其特征在于按以下步骤制备： a. 4-(3-氯丙氧基）-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（1)与N-甲基哌嗪（2)发生氨基 化反应得到4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（3)。 b. 4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（3)经还原得到 4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯（4)。 c. 4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1_丙氧基）-5_甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯（4)与异恶唑 (5)在碱性条件下反应关环得到7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-酮-6-甲氧基喹 啉-3-甲腈（6)。 d. 7- (3- (4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（6)经氯代反应 得到7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（7)。 e. 7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（7)与2,4-二 氯-5-甲氧基苯胺（8)反应得到7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-(2,4-二氯-5-甲 氧基苯胺基）-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（9)。2. 根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于4-(3-氯丙氧基）-5-甲氧 基-2-硝基苯甲酸甲酯⑴与碘化钠的摩尔比为1 : 1-1 : 3,以N-甲基哌嗪⑵为溶剂， 反应温度为50-80°C。3. 根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于4-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1_丙氧基）-5_甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（3)与还原剂的摩尔比为1 : 1-1 : 2,反 应温度为40-60°C，所用还原剂选自铁粉、锌粉或氢气。4. 根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于4-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1_丙氧基）-5_甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯⑷与异恶唑（5)的摩尔比为1 : 1-1 : 6， 反应温度为25°C，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、C1-C3的醇钠、C1-C3 的醇钾或有机叔胺类化合物。5. 根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于7-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1_丙氧基）-4_酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（6)与氯化试剂的摩尔比为1 : 1-1 : 6， 反应温度为45-80°C，所用氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。6. 根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于7-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1-丙氧基）-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（7)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺（8)的 摩尔比为1 : 1-1 : 4.反应温度为45-80°C。【专利摘要】本专利技术涉及一种博舒替尼的制备工艺，通过改进反应步骤，优化反应条件，从而减少副反应，提高产率。反应中所用原料价格便宜，可以节约成本。各步反应条件温和，适合工业化生产。【IPC分类】C07D215-54【公开号】CN104876865【申请号】CN201410068992【专利技术人】肖涛, 田欣, 冯议, 王小明, 李松 【申请人】南京正荣医药化学有限公司【公开日】2015年9月2日【申请日】2014年2月27日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种博舒替尼(9)的制备方法，如化学式所示： 其特征在于按以下步骤制备： a.4‑(3‑氯丙氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸甲酯(1)与N‑甲基哌嗪(2)发生氨基化反应得到4‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸甲酯(3)。 b.4‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸甲酯(3)经还原得到4‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑5‑甲氧基‑2‑氨基苯甲酸甲酯(4)。 c.4‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑5‑甲氧基‑2‑氨基苯甲酸甲酯(4)与异恶唑(5)在碱性条件下反应关环得到7‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑4‑酮‑6‑甲氧基喹啉‑3‑甲腈(6)。 d.7‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑4‑酮‑6‑甲氧基喹啉‑3‑甲腈(6)经氯代反应得到7‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑4‑氯‑6‑甲氧基喹啉‑3‑甲腈(7)。 e.7‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑4‑氯‑6‑甲氧基喹啉‑3‑甲腈(7)与2，4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺(8)反应得到7‑(3‑(4‑甲基哌嗪基)‑1‑丙氧基)‑4‑(2，4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺基)‑6‑甲氧基喹啉‑3‑甲腈(9)。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖涛，田欣，冯议，王小明，李松，
申请(专利权)人：南京正荣医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32