作为毒蕈碱的M1受体激动剂的二环氮杂化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物(化学式(1))，这些化合物是毒蕈碱的M1受体的激动剂并且在治疗毒蕈碱的M1受体介导的疾病中是有用的。还提供了包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物的治疗用途。所提供的化合物具有以下化学式其中R1-R5、X1、X2和p是如此处所定义的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为毒蕈碱的M1受体激动剂的二环氮杂化合物本专利技术涉及一类新的酰胺化合物、其盐、包含它们的药物组合物及其在人体治疗中的用途。具体地，本专利技术针对一类酰胺化合物，这类酰胺化合物是毒蕈碱的M1受体激动剂，并因此用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和其他由该毒蕈碱的M1受体介导的疾病以及治疗或减轻疼痛。专利技术背景毒蕈碱的乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统两者中的作用。已克隆了五个mAChR亚型，M1至M5。该M1mAChR主要在皮层、海马体、纹状体和丘脑中突触后表达；M2mAChR主要位于脑干和丘脑，但是也位于皮层、海马体和纹状体，其中它们驻留在胆碱能突触末端上(兰米德(Langmead)等人，2008英国临床药理学杂志(BrJPharmacol))。然而，M2mAChR也在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经的神经支配)上以及在平滑肌和外分泌腺中次要地表达。M3mAChR在CNS中相对低水平地表达，但在平滑肌和腺组织(例如汗腺和唾液腺)中广泛表达(兰米德等人，2008英国临床药理学杂志)。中枢神经系统中的毒蕈碱的受体(尤其是M1mAChR)在在介导更高的认知过程中发挥关键作用。与认知障碍相关的疾病(例如阿尔茨海默病)伴随着基底前脑中胆碱能神经元的损失(怀特豪斯(Whitehouse)等人，1982科学(Science))。在精神分裂症(也由认知障碍表征)中，精神分裂症的受试者的前额皮质、海马体和尾状壳核中的mAChR密度降低(迪恩(Dean)等人，2002分子精神病学(MolPsychiatry))。此外，在动物模型中，中枢胆碱能通路的阻断或损害导致深的认知缺陷，并且非选择性的mAChR拮抗剂已显示诱导精神病学患者中的拟精神病作用。胆碱能替代治疗在很大程度上基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂以阻止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物在临床上显示疗效(对抗有症状的认知能力下降)，但引起剂量限制性副作用(源于外围M2和M3mAChR的兴奋)，包括扰乱胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。另外的发现工作已靶向直接的M1mAChR激动剂的鉴别，以靶向认知功能的提高。这类工作导致一系列激动剂的鉴别，这些激动剂由化合物例如呫诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林和西维美林例示。已显示这些化合物中许多在啮齿动物和/或非人类的灵长类动物两者中的认知临床前模型中高度有效。米拉美林在啮齿动物的活动和空间记忆中已显示对抗莨菪碱诱导的缺陷的疗效；沙可美林在绒猴的视觉对象区分任务中显示疗效；并且呫诺美林在被动回避范型中逆转认知表现中mAChR拮抗剂诱导的缺陷。阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性障碍(在2006年全世界有2660万人)，其影响老人，导致深度记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病因学很复杂，但由两个标志性脑部后遗症表征：很大程度上由淀粉样蛋白-β肽(Aβ)组成的淀粉样蛋白斑的聚集和由过度磷酸化的τ-蛋白形成的神经原纤维缠结。Aβ的积聚被认为是AD进展中的中心特征，并且这样以来，许多针对AD治疗的公认疗法当前靶向抑制Aβ产生。Aβ衍生自膜结合型淀粉样前体蛋白(APP)的溶蛋白性裂解。APP是通过两个途径加工，这两个途径是非促淀粉样蛋白生成的和促淀粉样蛋白生成的途径。通过γ-分泌酶进行的APP裂解对于两个通路都是常见的，但在前者中，APP是由一种α-分泌酶裂解，以产生可溶的APPα。裂解位点在Aβ序列内，从而排除其形成。然而，在促淀粉样蛋白生成的途径中，APP被β-分泌酶裂解以产生可溶的APPβ以及Aβ。体外研究已表明，mAChR激动剂可促进APP的加工，向着可溶的非促淀粉样蛋白生成的通路。体内研究显示，mAChR激动剂AF267B改变了3xTgAD转基因小鼠中的疾病样病理学，该小鼠是阿尔茨海默病的不同组份的一种模型(卡卡莫(Caccamo)等人，2006神经元(Neuron))。最终，已显示mAChR激动剂西维美林在阿尔茨海默病患者中给出小但显著的Aβ的脑脊液水平上的降低，因此证明潜在的疾病修饰疗效(尼奇(Nitsch)等人，2000神经病学(Neurol))。此外，临床前研究已说明，mAChR激动剂在一系列临床前范型中表现非典型的抗精神病剂样曲线。mAChR激动剂呫诺美林逆转多种多巴胺驱动的行为，包括大鼠中安非他命诱导的运动，小鼠中阿扑吗啡诱导的攀缘，单侧的6-OH-DA损伤大鼠中多巴胺激动剂驱动的转向和猴子中安非他命诱导的运动不安定(无EPS可能性)。还已经显示抑制了A10(而不是A9)多巴胺细胞放电和条件性回避并诱导了大鼠中前额皮质和伏核(而不是纹状体)的c-fos表达。这些数据全部暗示非典型抗精神病剂样曲线(米尔扎(Mirza)等人，1999中枢神经系统药物评论(CNSDrugRev))。呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林都发展为针对治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的不同阶段。用呫诺美林进行的II期临床研究证明其对抗不同的认知症状域的疗效，包括行为干扰和与阿尔茨海默病相关的幻觉(伯迪克(Bodick)等人，1997神经病学年鉴(ArchNeurol))。也在精神分裂症患者的小型II期研究中评估了这种化合物，并且当与安慰剂对照相比时给出了阳性和阴性症状的显著减少(谢卡尔(Shekhar)等人，2008美国精神病学杂志(AmJPsych))。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关的mAChR激动剂已显示针对胆碱能副作用的不可接受的安全裕度，这些副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、大量出汗(出汗过多)、唾液过多(过度分泌唾液)、晕厥以及心动过缓。毒蕈碱的受体参与了中枢和外周疼痛。疼痛可被分为三种不同的类型：急性、炎症性、以及神经性。急性疼痛在保持机体安全免受刺激中发挥重要保护作用，该刺激可能产生组织损害，然而需要术后疼痛管理。炎性疼痛可由于许多原因而发生，这些原因包括组织损伤、自身免疫应答、以及病原体侵入，并且由炎症介质例如神经肽和前列腺素类(其导致神经元炎症和疼痛)的作用引发。神经性疼痛与对非痛性刺激的非正常痛性感觉相关。神经性疼痛与多种不同的疾病/创伤相关，例如脊髓损伤、多发性硬化、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(例如HIV或疱疹)。它在癌症中也很常见，作为疾病的结果或化疗的副作用。已显示毒蕈碱的受体的活化跨越多个疼痛阶段镇痛，通过活化脊髓中的受体和大脑中的更高疼痛中心。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂来增加乙酰胆碱的内源水平，用激动剂或别构调节剂直接活化毒蕈碱的受体已显示具有镇痛活性。相比之下，用拮抗剂或使用基因敲除小鼠阻断毒蕈碱的受体增加了疼痛敏感度。D.F.菲奥里诺(Fiorino)和M.加西亚-古兹曼(Garcia-Guzman)，2012评述了M1受体在疼痛中的作用的证据。近来，已经鉴别了针对M1mAChR亚型显示改进的选择性(优于外围表达的mAChR亚型)的小数目的化合物(布里奇斯(Bridges)等人，2008生物有机化学与医药化学通讯(BioorgMedCh本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(1)的化合物：或其一种盐，其中：p是0、1或2；X1和X2是饱和的烃基，这些烃基一起包括总共五到九个碳原子，并且这样连接在一起以使得以下部分：形成一个二环的环系统；R1是一个C1‑10非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自O、N和S及其氧化形式；R2是氢或一个C1‑10非芳香族烃基；或R1和R2与它们附接到其上的氮原子一起形成具有四到九个环成员的一个非芳香族杂环，其中该杂环可任选地包含一个选自O、N和S及其氧化形式的第二杂原子；并且其中该杂环可任选地被一到六个选自C1‑2烷基、氟、以及氰基的取代基取代；R3是选自氢、卤素、氰基、羟基、C1‑3烷氧基、以及一个任选地被一到六个氟原子取代的C1‑5非芳香族烃基，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的一个杂原子替代；R4是一个C1‑6非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自O、N和S及其氧化形式；并且R5是氟。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.18 US 61/702,330;2013.05.15 US 61/823,6061.一种具有化学式(1)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：p是0、1或2；X1和X2是饱和的烃基，这些烃基一起包括总共五到九个碳原子，并且这样连接在一起以使得以下部分：形成一个二环的环系统；R1是一个C1-10非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自O、N和S及其氧化形式；R2是氢；R3是选自氢、卤素、氰基、或C1-3烷氧基；R4是一个C1-6非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自O、N和S及其氧化形式；并且R5是氟。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：任选地被1到6个氟原子取代的C1-6烷基；任选地被1到6个氟原子取代的甲氧基-C1-4烷基；C1-6烷氧基；C2-6烯基；C2-6炔基；任选地被一个或两个甲基基团取代的C3-6环烷基；C4-5环烷基-CH2-，其中该C4-5环烷基部分任选地被一个C1-2烷基基团取代，并且其中该C4-5环烷基部分的一个碳原子可任选地被一个氧原子替代；环丙基-C1-3烷基；环戊烯基；以及甲基-二环[2.2.2]辛基。3.根据权利要求1所述的一种化合物，其中R1是选自2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、叔丁基、2-甲基-丁-2-基、2,3-二甲基丁-2-基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、1-甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-甲基环己基、1-甲基环戊基甲基、环丙基-丙-2-基、1-甲基环丁基甲基和1-乙基-环丁基甲基基团。4.根据权利要求1所述的一种化合物，其中R3选自氢、氟以及甲氧基。5.根据权利要求1所述的一种化合物，其中R4选自甲基、乙基、乙炔基以及1-丙炔基。6.根据权利要求1所述的一种化合物，其中p是0。7.根据权利要求1所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：选自：(a)一个氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系统；(b)一个2-氮杂-螺[3.4]辛烷或一个6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系统；以及(c)一个环戊烷吡咯烷环系统。8.根据权利要求7所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：选自以下的环系统BA、BB、BC、CA、CB和DA：9.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式(3)：其中R1、R3、R4、R5和p是如权利要求1中所定义的；s是0或1并且t是0或1。10.根据权利要求9所述的一种化合物，其中s＝0并且t＝1。11.根据权利要求1所述的一种化合物，该化合物选自乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯、乙基5-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯、乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基6-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、丙-2-炔-1-基6-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗，朱莉·伊莱恩·坎斯菲尔德，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，马克·皮克沃斯，本杰明·杰拉尔德·特汉，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB