【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPAR拮抗剂的N-芳基三唑化合物 本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物中的炎性疾病或病症的有机化合物， 并且特别是N-芳基三唑化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为溶血磷脂 酸（LPA)拮抗剂的用途。 LPA是生物活性磷酸脂质家族，其通过与LPA受体，一种G-蛋白质-结合受体 (GPCR)家族相互作用发挥如生长因子调节剂的功能。该脂质家族具有通过酯键连接至甘油 的长链饱和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不饱和的（C18 : 1或C20 : 4)碳链。在生物 学系统中，LPA通过膜磷脂质的脱酯化由多步酶路径产生。贡献于LPA合成的酶包括溶血 磷脂酶D (IysoPLD)、自分泌运动因子（ATX)、磷脂酶Al (PLAl)、磷脂酶A2(PLA2)和酰基甘油 激酶（AGK) British J. of Pharmacology 2012,165,829-844)。 至少有六种LPA受体被识别（LPAR1-6)。LPA信号传导对很多不同的细胞类型施 加宽范围的生物学响应，其可以导致细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞收缩。LPA路径 的增量调节与多种疾病相关，包括癌症，过敏性气管炎，以及肾、肺和肝的纤维化。因此，靶 向LPA受体或LPA代谢酶可以对医学上重要的疾病的治疗提供新的方式，所述医学上重要 的疾病包括神经精神病学疾病、神经性疼痛、不育、心血管疾病、炎症、纤维化和癌症（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J. Biochem. 2011,150, 223-232) 〇 ...
【技术保护点】
式(I)的化合物：其中：R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或‑CF3取代的苯基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或‑OCH3；X是环烷基乙酸或者R4是氢或卤素；R5是氢、氰基、四唑‑环丙基、甲磺酰氨基羰基‑环丙基或R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.20 US 61/661,9531. 式⑴的化合物： 其中：R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未 被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基； R2是氢*或低级烧基； R3是氢、氟或-OCH3; X是环烧基乙酸或者 R4是氢或卤素；R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或R6和R7彼此独立地为氢或低级烧基；或者 R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基， 或其药用盐。2. 通式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic)的化合物：其中： R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未 被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基； R2是氢*或低级烧基； R3是氢、氟或-OCH3; X是环烷基乙酸或 R4是氢或卤素；R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或R6和R7彼此独立地为氢或低级烧基；或者 R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基， 或其药用盐。3.式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic)的化合物：其中： R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未 被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基； R2是氢*或低级烧基； R3是氢、氟或-OCH3; X是环烧基乙酸或者 R4是氢或卤素；R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或者R6和R7彼此独立地为氢，低级烧基或低级烯基；或者 R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基， 或其药用盐。4. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1是未被取代的低级烷基。5. 根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R1是二甲基丙基、丁基或异丙 基。6. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1是被环烷基、未被取代的苯 基或被卤素或-CF 3取代的苯基取代的低级烷基。7. 根据权利要求6所述的化合物，其中R1是-CH(CH3)-苯基、-CH(CH3)-氟苯 基、-CH(CH 3)-三氟甲基苯基、乙基-环丙基或乙基-环丁基。8. 根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R2是低级烷基。9. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R2是甲基。10. 根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中R3是氢。11. 根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中X是环己基乙酸。12. 根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中X是13. 根据权利要求12所述的化合物，其中R4是氢或氟。14. 根据权利要求12所述的化合物，其中R5是氢、氰基、四唑-环丙基或甲磺酰氨基羰 基-环丙基。15. 根据权利要求12所述的化合物，其中R5是16. 根据权利要求12所述的化合物，其中R6和R7彼此独立地为氢或甲基。17. 根据权利要求12所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环丙基。18. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被 取代的或被环烷基或未被取代的苯基取代的；R 2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3 ;X是环烷基乙酸或 其中R4是氢或卤素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰 ? 氨基羰基-环丙基盛其中R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或R 6和R7与它 们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。19. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是 氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3 ;X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素 9 并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或其中R6和R7彼 此独立地为氢或低级烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。20. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被 取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF 3取代的苯基；R2是乙 基；R3是氢、氟或-OCH3 ;X是环焼基乙酸或其中R4是氢或齒素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或 其中R6和R7彼此独立地为氢 9 或低级烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。21. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被 取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF 3取代的苯基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3 ;X是环烷基乙酸或 其中R4是氢或卤素并 9 ：且R5是 其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。 922. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3 ;X是环烷基乙酸或 其中R4是氢或卤素 9 并且R5是其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。23. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被 取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF 3取代的苯基；R2是氢或低级焼基；R3是氢、氟或-OCH3 ;X是环焼基乙酸或 其中R4是氢或齒素并 且R5是甲磺酰氨基羰基-环丙基，或其药用盐。24. 根据权利要求2或3所述的式（Ia)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的 低级烧基；R2是低级烧基；X是，其中R4是氢并且I是1?6和1?7是 氢或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。25. 根据权利要求2或3所述的式（Ib)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的 低级焼基；R2是低级焼基；R3是氢；X是其中R4是氢并且R5渴其中R6和R7是氢或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。26. 根据权利要求2或3所述的式（Ic)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的 低级烷基；R3是氢；X是其中R4是氢并且R5是其中Rf^PR7与 它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。27. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 1-{4' -[4-甲基-5-((R)-l-苯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃尔，马修·迈克尔·汉密尔顿，钱义民，阿奇尤特哈拉西杜瑞，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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