【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于留体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种孕激素药物黄体酮的 制备方法。
技术介绍
黄体酮是一种人体内生性孕激素，在人类生育过程中起重要作用。临床上广泛应 用于功能性子宫出血，先兆性流产与习惯性流产，月经过多，痛经、闭经，以及子宫内膜异位 症和晚期乳腺癌，同时也用于计划生育，是一种最基础的孕激素药物。 黄体酮的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除， 获得的关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经催化加氢、水解、奥氏氧化三 步反应制得，其合成路线见附图1。申请号为CN201210432390. 0和CN201110007899. 1公 布的黄体酮的生产方法均是上述传统方法。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯的环氧 化等工艺，产生废水较多，且不易处理，易污染环境；黄体酮生产的奥氏氧化工艺，采用水蒸 汽蒸馏，水耗、能耗大；采用活性镍或钯炭催化加氢，存在安全隐患。更重要的是，随着野生 薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导 致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使黄体酮生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球 黄体酮药物市场产生了重大影响；专利申请号CN201210468281. 4公布了一种以17a-羟基 黄体酮为原料，经酸催化脱羟，活性镍或钯炭催化加氢两步合成黄体酮的新工艺，工艺方法 虽简单方便，但生产成本更高。因此寻找新的来源广泛、价廉易得的薯蓣皂素替代资源，低 成本生产黄体酮原料药，具有重大意义。国外曾有文献报道，利用从大豆油生产的残渣中...
【技术保护点】
黄体酮的制备方法，其特征在于：以4‑雄烯二酮为原料，先合成醚化物，次合成硝基物，再合成黄体酮；A合成醚化物，先将4‑雄烯二酮与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3‑乙氧基‑雄甾‑3,5‑二烯‑17‑酮；B合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基乙烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3‑乙氧基‑20‑硝基‑孕甾‑3,5,17(20)‑三烯；C合成黄体酮，是将硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得黄体酮粗品,黄体酮粗品用酒精、活性碳脱色精制得黄体酮，HPLC含量99.5％以上，熔点128～131℃，合成重量总收率83～87％。
【技术特征摘要】
1. 黄体酮的制备方法，其特征在于：以4-雄烯二酮为原料，先合成醚化物，次合成硝基 物，再合成黄体酮； A合成醚化物，先将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得 醚化物3-乙氧基-雄留-3, 5-二烯-17-酮； B合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基乙烷在乙二胺催化下，17位加成得硝 基物3-乙氧基-20-硝基-孕留-3, 5，17 (20)-二稀； C合成黄体酮，是将硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得黄体酮粗 品，黄体酮粗品用酒精、活性碳脱色精制得黄体酮，HPLC含量99. 5%以上，熔点128? 131 °C，合成重量总收率83?87%。2. 根据权利要求1所述黄体酮的制备方法，其特征是，醚化物的合成反应式如下：将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20?50°C搅拌反应12?16小 时，反应完后，加入〇. 〇2g弱碱中和至pH7?7. 5,进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄 甾-3, 5二烯-17-酮，其HPLC含量98. 5?99. 5%，重量收率100?102% ; 以上所述有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇；反应所用的酸 催化剂包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸；中和所用弱碱 包括无机弱碱如碳酸钠，或有机弱碱如吡啶，反应温度20?50°C ;反应物的重量配比是： 4AD :原甲酸三乙酯：酸=1 :0. 5?1. 0:0. 01?0. 05 ;反应物与溶剂间的配比是：4AD :有机 溶剂=Ig :2?8ml。3. ...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡爱国，谢来宾，吴来喜，谢勇，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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