本发明专利技术公开了一种合成黄体酮的新工艺，该工艺方法是以植物甾醇发酵产物(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮作为起始原料，用二甲硫醚和N-氯代丁二酰亚胺的混合物将其氧化。然后在DBU和Cu(OAc)2.H2O和2,2’-联吡啶的DMF溶液中，进行氧化脱羧反应，制备黄体酮。该工艺简单、收率高，可达80％、产品质量好、原料易得、制备成本低。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种合成黄体酮的新工艺，该工艺方法是以植物甾醇发酵产物(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮作为起始原料，用二甲硫醚和N-氯代丁二酰亚胺的混合物将其氧化。然后在DBU和Cu(OAc)2.H2O和2,2’-联吡啶的DMF溶液中，进行氧化脱羧反应，制备黄体酮。该工艺简单、收率高，可达80％、产品质量好、原料易得、制备成本低。【专利说明】
本专利技术涉及黄体酮的合成方法，尤其涉及一种以（20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮 为起始原料合成黄体酮的方法。 一种合成黄体酮的新工艺
技术介绍
孕激素（progestogens)也称黄体激素，它由雌性动物的卵巢黄体分泌的一种含 有21个碳原子的类固醇天然孕激素，妊娠后逐渐改由胎盘分泌。这类激素的结构特征为A 环有Λ 4 - 3 -酮基，C-10位有角甲基，C-17位的侧链为乙酰基。它对子宫内膜的分泌转 化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起重要的作用，也是女用留体口服避孕药的主要 成分，在临床上用有十分重要的用途，目前主要用于月经不调、功能性子宫出血以及治疗由 于黄体功能不全引起的先兆性流产、习惯性流产等症。近年来的研究发现，黄体酮不仅仅只 是用于治疗妇产科的疾病，还可用于治疗内科和外科中的某些疾病，如：治疗顽固性腹水、 睡眠暂停综合征、慢性呼吸衰竭和输尿管结石等。黄体酮还是皮质激素、雄激素和雌激素的 前体，是合成一切类固醇激素的中间产物，对留体激素药物的研究起了推动作用。 从动物卵巢黄体中提取得到的黄体酮，得量甚微，且不宜提纯。因此黄体酮的合成 受到了化学家们的极大关注。黄体酮的合成早已有报道，1940年Russell Marker通过薯蓣 皂甙元的铬酐氧化降解产物孕留-5, 16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯进行合成（Marker，R. E;Krueger，J·J·Am·Chem·Soc·1940,62,3349·)。还有报道以3β-乙酰基-Λ5-胆 烯酸脱氢异雄甾酮、脱氢异雄甾酮、麦角甾醇（Daglish, A. F. ;Green, J. ;Poole, V. D. J. Chem. Soc. 1954, 2627)、豆甾醇（Heyl，F.W. ;Herr，M.E.J. Am. Chem.Soc. 1950, 2617) 和胆留醇（Li, J. The Foundation of Steroid Chemistry, Chemical Industry Press, Beijiing, 1989, P. 125)为原料进行半合成，也可以通过全合成方法制得但通过小分 子合成留体骨架的方法繁琐，合成效率较低但除少数例子外，尚不能在工业生产上与半合 成方法竞争。 主要有以下工艺合成路线： (1)由薯蓣皂甙元为原料合成黄体酮 【权利要求】1. 一种合成黄体酮的新工艺，其特征在于：它的工艺路线为：具体步骤如下： 步骤一：将二甲基醚硫的溶液加入N-氯代丁二酰亚胺的溶液中，得混合溶液a，将混合 溶液a降温，再将起始物1 (20S) -20-羟甲基孕-4-烯-3-酮的溶液加入混合溶液a中，持 续搅拌，得混合溶液b，再向混合溶液b中加入三乙胺终止反应，然后经后处理得到化合物 2 ；. 步骤二：将化合物2, DBU，Cu (OAc)2. H20, 2, 2'-联吡啶加入DMF中，通入空气反应，反应 结束后后处理，即得黄体酮。2. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述步骤一中所述的混 合溶液a的制备是在-5?5°C低温通氮气的条件下进行的，本专利技术步骤一中溶解N-氯代丁 二酰亚胺和稀释二甲基醚硫所用的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙醚、苯、2-甲基呋喃、异丙醚、 二甲苯、乙二醇二甲醚、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1，2-二氯乙烷、乙酸异丙 酯中的一种；本专利技术步骤一中溶解起始物1所用的溶剂为乙酸乙酯、2-甲基呋喃、乙酸甲 酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1，2-二氯乙烷、乙酸异丙酯中的一种； 步骤一中所用的溶剂的总用量体积和起始物1质量的比例为20?30ml/g。3. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述步骤一中所述混合 溶液a的温度降至-20?-30°C，再加入起始物1的溶液；所述步骤一中的持续搅拌时间为 1 ?5h〇4. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述步骤一中所述的起 始物1溶液的加入方式是逐滴加入的，滴加时间为〇. 5?3h。5. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：步骤一中所述的三乙胺 配成溶液加入，加入方式是逐滴加入的，滴加时间为〇. 25?2h ;所述配制三乙胺溶液的溶 剂为乙酸乙酯、2-甲基呋喃、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1，2-二氯乙烷、乙 酸异丙酯中的一种。6. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述步骤一的后处理为 加入与化合物2相容的溶剂，然后加 HC1中和过量的三乙胺后，取有机层加水萃取，再将萃 取后有机层干燥除去溶剂后，重结晶，得化合物2 ;所述步骤一的后处理中加入的溶剂为乙 醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的一种，加入的溶剂的量和起始物质量的比例为 10?20ml/g ;本专利技术步骤一中所述的重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、乙 腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、环己烷、乙酸异丙酯、正丁烷中的一种或以上。7. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述的步骤一中N-氯代 丁二酰亚胺和起始物1的质量比为1. 2?1. 5 :1，二甲基硫醚的体积和起始物1的质量的 比例为 〇· 5 ?0· 8 :lml/g。8. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述的步骤二中DBU和 化合物2的质量比为1-5:10，&1((^) 2.!120和化合物2的质量比为1-2:100,2,2'-联吡啶 和化合物2的质量比为1-2:100。9. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述步骤二中所述的反 应温度是15?30°C，反应时间为10?18h。10. 根据权利要求1所述的合成黄体酮的新工艺，其特征在于：所述步骤二中DMF的体 积和化合物2的质量的比例为1?20: lml/g ; 所述步骤二中的后处理为反应结束后加入与目标产物化合物3相容的溶剂，加 HC1萃 取后取有机层加水萃取，水萃取后有机层干燥除去溶剂后，重结晶，得化合物3 ; 所述的后处理中添加的溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯甲烷中的一种；所述的 重结晶所用的溶剂是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、正丁烷、四氢呋喃、环己烷、正 己烷、正辛烷、石油醚、异丙醚中的一种或以上。【文档编号】C07J7/00GK104109183SQ201410317652【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年7月4日 优先权日:2014年7月4日 【专利技术者】吴谦, 杨艳青, 殷超, 狄飞飞, 蔡啸, 杜小青 申请人:湖北葛店人福药业有限责任公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成黄体酮的新工艺，其特征在于：它的工艺路线为：具体步骤如下：步骤一：将二甲基醚硫的溶液加入N‑氯代丁二酰亚胺的溶液中，得混合溶液a，将混合溶液a降温，再将起始物1(20S)‑20‑羟甲基孕‑4‑烯‑3‑酮的溶液加入混合溶液a中，持续搅拌，得混合溶液b，再向混合溶液b中加入三乙胺终止反应，然后经后处理得到化合物2；.步骤二：将化合物2，DBU，Cu(OAc)2.H2O，2,2’‑联吡啶加入DMF中，通入空气反应，反应结束后后处理，即得黄体酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴谦，杨艳青，殷超，狄飞飞，蔡啸，杜小青，
申请(专利权)人：湖北葛店人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。