一种甜菊糖A苷晶体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；。【专利说明】一种甜菊糖A苷晶体及其制备方法和用途
本专利技术涉及化学制药领域，尤其涉及一种新的甜菊糖A苷晶体及其制备方法和用途。
技术介绍
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。 晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。甜菊糖A苷是贝壳杉烯二萜苷类，是一种从菊科草本植物甜叶菊的叶子中精提的新型天然甜味剂，甜叶菊原产于巴西和巴拉圭。国际甜味剂行业的资料显示，甜菊糖苷已在亚洲、北美、南美洲和欧盟各国广泛应用于食品、饮料、调味料的生产中。中国是全球最主要甜菊糖生产国。甜菊糖具有高甜度、低热能的特点，其甜度是蔗糖的200-300倍，热量值仅为蔗糖的1/300。经大量科学实验证明，甜菊糖A苷无毒无副作用，是一种可替代蔗糖非常理想的甜味剂。此外，甜菊糖苷可广泛应用于食品、饮料、调味料、酿酒、医药等行业。甜菊糖的稳定性和代谢途径已被深入研究，高纯度的甜菊糖的安全性已经被深入研究。甜菊糖苷粗提物自90年代中期已被用作为食品添加剂，在2008年，纯的甜菊糖A苷首次被美国食品药品监督管理局认可为“GRAS (—般认为是安全)”的级别。在专利US20070292582_A1中报道了甜菊糖晶型1、晶型2、晶型3A、晶型3B、无定形及其制备方法；在专利W02010118218A1中报道了晶型1、晶型2和溶解度很高的晶型3及其制备方法，其中的晶型2与专利US20070292582_A1中报道的晶型I相同，晶型I干燥后的晶型与US20070292582_A1晶型3A、3B相同。此外，在晶体生长与设计杂志《CrystalGrowth&Design》中的一篇名为 “Single Crystal Growth and Structure Determinationof the Natural “High Potency ^Sweetener Rebaudioside A”的文章报道了甲醇四水合物晶型Form III，该晶型不稳定。在这篇文章中的晶型I对应的专利US20070292582_A1中的晶型 1，晶型 II 对应 US20070292582_A1 中的 Form3A, Form3B,晶型IV对应 US20070292582_Al 中的 Form2。本领域迫切需要提供一种性能更好的晶型，例如结晶度高、溶解性好、稳定性高的新晶型。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种新的甜菊糖A苷晶体。本专利技术的另一个目的是提供所述新的甜菊糖A苷晶体的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供所述新的甜菊糖A苷晶体的用途。在本专利技术的第一方面，提供了一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2 Θ ±0.1。角有特征峰:4.748,9.511,11.767、13.598、14.038、17.224、19.242,23.428 ；【权利要求】1.一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述 2 Θ ±0.1。角有特征峰:4.748,9.511,11.767,13.598,14.038,17.224,19.242、23.428 ； 2.如权利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述 2 Θ ±0.1。角还有特征峰:4.86,6.00,8.82,9.02,9.64,11.90,13.68、14.13、14.79、15.86、16.40、17.31、18.06、18.70、19.33,21.27,21.76、22.83、23.47、25.30、25.76。3.如权利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。4.如权利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9差示扫描量热分析在50-250°C无特征吸热峰。5.一种如权利要求1-4任一项所述的甜菊糖A苷晶型9的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤: (1)在室温下将甜菊糖和溶剂混合，得到混悬液I; (2)将混悬液I进行搅拌，得到混悬液2； (3)将混悬液2过滤、烘干得到甜菊糖晶型9晶体。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂是四氢呋喃，和/或正庚烷。7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述搅拌的速度为60-600rpm ;搅拌的时间为2小时-2天。8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中将混悬液2过滤、溶剂洗涤后烘干得到甜菊糖晶型9晶体；所述溶剂选自低沸点乙醚。9.如权利要求5或8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述烘干为50°C常压烘干或减压烘干。10.—种如权利要求1-4任一项所述的甜菊糖A苷晶型9在制备食品和药品中的用途。【文档编号】C07H1/06GK103739639SQ201410044437【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月30日 优先权日:2014年1月30日 【专利技术者】朱理平, 梅雪峰, 江菱蕾, 朱冰清 申请人:诸城市浩天药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X‑射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱理平，梅雪峰，江菱蕾，朱冰清，
申请(专利权)人：诸城市浩天药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37