制备美托咪啶的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备美托咪啶的方法，根据本发明专利技术实施例的制备美托咪啶的方法可以高效的制备美托咪啶，并且本发明专利技术采用廉价的4-咪唑衍生物和1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮作为原料，仅通过三步反应即可制备得到了美托嘧啶产品，工艺条件简单，易控制，有利于工业化大批量生产，同时利用本发明专利技术实施例的制备美托咪啶的方法制备美托嘧啶的收率可以达到76％，产品纯度可以达到99.5％。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种，根据本专利技术实施例的可以高效的制备美托咪啶，并且本专利技术采用廉价的4-咪唑衍生物和1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮作为原料，仅通过三步反应即可制备得到了美托嘧啶产品，工艺条件简单，易控制，有利于工业化大批量生产，同时利用本专利技术实施例的制备美托嘧啶的收率可以达到76％，产品纯度可以达到99.5％。【专利说明】
本专利技术属于药物化学
，具体而言，本专利技术涉及一种。
技术介绍
美托咪啶(也称美托咪定，见式I所示化合物)，化学名为4--1 H-咪唑,是两种光学异构体的等比例的外消旋混合物,其由芬兰Or i on Pharma公司和美国Abott公司合作研发，2000年3月在美国首次上市，2004年I月在日本上市。美托咪啶为α 2-肾上腺素受体激动剂，在高血压、心动过缓(降低心率)、警觉和止疼的调节起到重要的药用作用，同时，美托咪啶的右旋异构体还是活性成分的麻醉剂。US4443466A公开以2，3_ 二甲基苯甲醛为起始原料，经格氏、氯化、再与四氯化钛反应得到美托咪啶，该方法步骤短，但是在四氯化钛发生傅克酰化反应时，收率极低。J Chem Soc Perkin Trans, 1984, (3):481-486 公开了以咪唑为起始原料，在_78°C下，经丁基锂作用，上双保护基，得到N，N- 二甲基磺酰基咪唑，再在-78°C下，经丁基锂作用，发生亲和加成，再在_78°C再发生反应，最后经处理得到美托咪啶，该方法的-78 °C反应条件太苛刻。US4544664A公开了用4_咪唑甲酸甲酯与2，3_ 二甲基苯溴化镁和甲基溴化镁反应，再经还原，催化加氢得到美托咪啶，此方法所使用的原料4-咪唑甲酸甲酯价格昂贵。J.Med Chem, 1994, 37 (9):1328-1335公开了以4_咪唑甲醇为原料，经氧化、N保护、格氏、氧化、格氏、脱水、催化加氢得到美托咪唳，该方法与US4544664A公开的方法类似，同样存在路线长，重复多次氧化和格氏反应，成本高的缺点。J.Med Chem, 1996,39(15):3001-3013 公开了以咪唑为原料，与碘反应得到 2，4，5-三碘咪唑，再经N保护、格氏、氧化、格氏脱水，催化加氢得到美托咪啶，该方法亦存在路线长，重复多次氧化和格氏反应，成本高等缺点。CN101235272A公开了以4_碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑，2，3- 二甲基苯甲醛为起始原料，经格氏、氧化、格氏、消去、碱化、催化加氢得到美托咪啶，该方法反应涉及7步反应，路线较长，其中经过了 2次格氏反应，增加了工艺成本。CN102753532A公开了以2，3-二甲基-苯甲酸为起始原料，经酯化、酰化、环合、催化氢化等得到美托咪啶，此方法的缺点在于其工艺步骤长，涉及7步反应，其中有两步涉及高压催化氢化反应，导致合成工艺复杂、能耗高，同时工艺中，使用了在医药领域中较为禁忌的重金属铅。综上所述，现有制备美托咪啶的技术存在原料来源困难且价格昂贵、而且需要使用保护基和脱保护基、路线冗长、反应条件苛刻、难以控制、可操作性差、生产设备要求高、安全环保压力大、产品纯化困难、收率低等缺点，因此无法满足工业化生产的需求。因此，现有的有待进一步改善。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种，该方法合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度高、收率高，有利于工业化生产。在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种。根据本专利技术的实施例，该方法包括:I)将式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物，【权利要求】1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括: 1)将式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物； 2)在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物；以及 3)使所述式6所示化合物发生还原反应，以便获得所述式I所示化合物， 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I)中，在第一溶剂中，在存在碱时，将所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触， 其中，所述第一溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮、甲苯、N-N 二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和水中的至少一种，优选乙腈和四氢呋喃的至少一种， 所述碱为有机碱或无机碱，优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤I)中，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔比为1:0.95~3.0，优选1:1.0~2.0，更优选1:1.05。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤I)进一步包括: 1-1)将所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于所述第一溶剂中； 1-2)在-10~30摄氏度，优选-5~12摄氏度，更优选O~10摄氏度的温度下，向步骤1-1)中所得到的混合物中加入所述碱； 1-3)将步骤1-2)中所得到的混合物的温度控制在-10~40摄氏度，优选15~30摄氏度，更优选20~25摄氏度，保持I~24h，优选6~24h，更优选12~18h，以便生成所述式4所示化合物。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，在第二溶剂中，在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与所述式5所示化合物接触，其中，所述第二溶剂为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚和甲基叔丁基醚中的至少一种，优选为四氢呋喃和乙醚中的至少一种。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述格氏试剂为R3MgR4，其中，R3为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基，优选异丙基、甲基或乙基；R4为卤素，优选Cl或Br, 优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁，更优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁或异丙基溴化镁。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)进一步包括: 2-1)将所述式4所示化合物溶解于所述第二溶剂中； 2-2)将预先溶解于所述第二溶剂中的所述格氏试剂加入到步骤2-1)所得到的混合物中； 2-3)在-10~30摄氏度，优选15~25摄氏度的温度下，向步骤2_2)所得到的混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物，其中，所述式4所示化合物与所述式5所示化合物的摩尔比为1:0.95~3.0，优选1:1.0~2.0，更优选1:1.05 ; 2-4)将步骤2-3)中所得到的混合物的温度控制在-10~30摄氏度，优选15~25摄氏度，并且维持I~24h，优选I~12h，更优选3~6h，以便生成所述式6所示化合物。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，在存在酸和催化剂时，使所述式6所示化合物发生还原反应，其中，所述酸为选自浓盐酸、氢溴酸、醋酸和P-苯甲磺酸中的至少一种，优选浓盐酸 和醋酸中的至少一种；所述催化剂为5%或10%的钯-碳催化剂。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述还原反应是在0.1~0.6MPa的压力和65~85摄氏度的温度下进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：1)将式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；2)在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物；以及3)使所述式6所示化合物发生还原反应，以便获得所述式1所示化合物，其中，R1为卤素，优选Br或I；R2为亚胺基保护基团，优选苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或N，N‑二甲基磺酰基，更优选三苯基甲基或N，N‑二甲基磺酰基，最优选N，N‑二甲基磺酰基；X为卤素，优选Cl、Br或I，更优选Cl。FSA0000098446260000011.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，李莉娥，王学海，李杰，乐洋，江曦，冯权武，杨仲文，肖强，田华，杨菁，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42