本发明专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明专利技术还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本专利技术涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本专利技术还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。【专利说明】二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。本专利技术还涉及这些二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂，以及含有这些组合物的药物，尤其是用于治疗和预防乙型肝炎(HBV)感染。专利技术背景乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(Iamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(Iamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC) >的 IC5tl 值为 300nM(Science，299 (2003)，893-896)。Deres等报道了以Bay41_4109、Bay39_5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研亢中表现了较好的药物代谢参数(Science，299 (2003)，893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66 (2003)，2273-2279)。目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。专利技术摘要本专利技术涉及到新型二氢嘧啶类化合物和治疗与预防HBV感染的方法。特别地，本专利技术所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。一方面，本专利技术涉及一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，【权利要求】1.一种如式⑴或(Ia)所示的化合物， 2.根据权利要求1所述的化合物，其中: Z为C6-Cltl芳基或5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基可以被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基的取代基所取代，或者Z为如式(III)所示的子结构式:3.根据权利要求2所述的化合物，其中: Z为如下所示的子结构式: 4.根据权利要求1所述的化合物，其中: R3为取代的C6-Cltl芳基或者取代的5-6元杂芳基，其中所述芳基或者杂芳基上的取代基可任意选自-(CR7R7a) m-S( = O) ,-R8、-(CR7R7a) m-S( = O) ,-N (R8R8a)、或-(CR7R7a) m_C ( = O)O-R8。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3为以下的子结构式: 6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R3为以下的子结构式: 7.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1为C6-Cltl芳基，其中所述芳基可被氟、氘、氯、硝基、或溴单取代或相同或不同的多取代； R2为氢、氣、或C1-C4烷基； R5为氢、氘、或C1-C4烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中: R1为苯基，其中所述苯基可被氟、氘、氯、硝基、或溴单取代或相同或不同的多取代。9.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(IV)或(IVa)所示的结构， 10.根据权利要求9所述的化合物，其中: R6为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、-(CR7R7a)m-C( = O)O-R8、-(CR7R7a)m-C( = 0)R8、- (CR7R7a) m-C( = 0) - (CR7R7a) m-0- (CR7R7a) m-0-R8, - (CR7R7a) m-C ( = 0) - (CR7R7a)m-N (R8R8a)、或-(CR7R7a) m-C ( = 0)- (CR7R7a) m-0R8 ； 各R7a和R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、苯基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成环丙基； 各R8和R8a独立地为H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、1-甲基丙基、或者2-甲基丙基。11.根据权利要求9所述 的化合物，其中: R3独立地选自以下的子结构式: 12.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构: 13.根据权利要求1-12所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述盐是有机酸盐、无机酸盐或者通过碱得到的盐。14.根据权利要求13所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，无机酸盐是盐酸盐、氢溴酸盐、高氯酸盐、磷酸盐或者硫酸盐。15.根据权利要求13所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，有机酸盐是羧酸盐或者硫磺酸盐。16.根据权利要求15所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，羧酸盐是乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、或丙二酸盐。17.根据权利要求15所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，硫磺酸盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或者萘磺酸盐。18.根据权利要求13所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，通过碱得到的盐是碱金属、碱土金属、铵或N+(R14)4的盐。19.根据权利要求18所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，碱金属或碱土金属盐是钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、或镁盐。20.根据权利要求18所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，R14是H、氘、C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、或C6-Cltl芳基C1-C4烷基。21.一种药物组合物，包含权利要求1-12任一所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HBV药物。23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中抗HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone, Allofer本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：A为一个键、‑O‑、‑S‑、或‑NR5‑；R为‑X‑Z；X为‑(CR7R7a)m‑或‑C(＝O)‑；Z为芳基、杂芳基，或者Z为如式(II)所示的子结构式：其中，B为一个键、‑(CR7R7a)m‑、或‑C(＝O)‑；W为CR7、或N；Y为‑(CR7R7a)m‑、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)q‑或‑NR6‑；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；R3为取代的芳基或者取代的杂芳基，其中所述芳基或者杂芳基上的取代基可任意选自‑(CR7R7a)m‑S(＝O)q‑R8、‑(CR7R7a)m‑S(＝O)q‑N(R8R8a)、或‑(CR7R7a)m‑C(＝O)O‑R8；R4为氢、氘、或者C1‑C4烷基；R5为氢、氘、烷基、‑(CR7R7a)m‑C(＝O)O‑R8、烯基或炔基；R6为氢、氘、烷基、‑(CR7R7a)m‑C(＝O)O‑R8、‑(CR7R7a)m‑C(＝O)R8、‑(CR7R7a)m‑C(＝O)‑(CR7R7a)m‑OR8、‑(CR7R7a)m‑C(＝O)‑(CR7R7a)m‑O‑(CR7R7a)m‑O‑R8、‑(CR7R7a)m‑C(＝O)‑(CR7R7a)m‑N(R8R8a)、烯基或炔基；各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、卤代烷基、烷基、或芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成环烷基；各R8和R8a独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；各R9独立地为氢、氘、烷基、氨基、氰基、‑(CR7R7a)m‑S(＝O)q‑R8、‑(CR7R7a)m‑OS(＝O)q‑R8、或‑(CR7R7a)m‑S(＝O)qO‑R8；各n独立地为0、1、2或3；各m独立地为0、1、2、3、或4；各q独立地为0、1或2；和其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基、或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。FDA0000375442380000011.jpg,FDA0000375442380000012.jpg...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，任青云，刘辛昌，王超磊，S·戈尔德曼，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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